[发明专利]7-苯基乙基氨基-4H-嘧啶并[4,5-D][1,3]噁嗪-2-酮化合物及其作为突变体IDH1抑制剂的用途

说明书

式I的苯基乙基氨基‑4H‑嘧啶并[4,5‑d][1,3]噁嗪‑2‑酮化合物、包含那些化合物的制剂以及它们作为异柠檬酸脱氢酶1酶抑制剂的用途。

在柠檬酸(三羧酸或Krebs)循环中，异柠檬酸脱氢酶(IDH)蛋白是重要的酶。柠檬酸循环对于许多生化途径来说是非常重要的，并且是最早确定的细胞代谢的组成部分之一。

异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸氧化脱羧成为α-酮戊二酸(即，2-氧代戊二酸)。这些酶属于两个不同的亚类，其中一类使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(+))作为电子受体，另一类使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP(+))。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶∶三种NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，它们定位于线粒体基质，两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体型的，另一种主要是细胞溶质型的。每种NADP(+)依赖型同功酶都是二聚体。IDH1基因编码的蛋白是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。所述细胞质酶在细胞质NADPH产生的过程中具有显著作用。IDH1在许多物种和缺乏完整柠檬酸循环的有机体中表达。

最近，已经在几种类型的癌症中发现IDH1中的突变，以及相关的异构型IDH2。突变被发现出现于沿着蛋白序列的特定氨基酸上，并且被杂合表达，与功能的获得一致。这些突变出现在功能保守的残基上，并且IDH1的突变形式的生化研究表明IDH1的正常功能的丧失，异柠檬酸向α-酮戊二酸的可逆转化。这些突变的结果是允许α-酮戊二酸(αKG)向2-羟基戊二酸(2HG)的新(或新生形)转化。结果，隐藏IDH1或IDH2的突变形式的癌细胞，形成总体上更高浓度的2HG。高水平的2HG导致阻碍细胞分化，这可以通过抑制突变体IDH1或IDH2来逆转。

还需要相对于野生型IDH2来选择性抑制突变体IDH1酶的化合物，用于治疗各种癌症。进一步需要相对于野生型IDH1来选择性抑制显示新生活性的突变体IDH1酶的化合物，用于治疗各种癌症。

本发明的一个方面提供了下式的突变体IDH1酶抑制剂化合物∶

其中

L是连接基，选自-N-氮杂环丁烷-3-CH₂-O-、-N-氮杂环丁烷-3-O-(CH₂)-、-N-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-(CH₂)-、-N-哌嗪-4-(CH₂)-、-N-哌嗪-、-N-氮杂环丁烷-3-(CH₂CH₂)-、-7-N-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷)-2-(CH₂)-、-N-氮杂环丁烷-3-(NMe)CH₂-、-N-哌啶-4-(NMe)CH₂-和-N-2,5-二氢吡咯-3-(CH₂)-O-；

Z选自H和F；

R选自C₁-C₄烷基、-CH(CH₃)CH₂-OH、-CH₂CH₂F和-CH₂CHF₂；

或其可药用盐。

本发明的进一步方面提供了式I的化合物，

其中: L是连接基，选自-N-哌嗪-4-(CH₂)-、-N-哌嗪-、-N-氮杂环丁烷-3-(NMe)CH₂-、-N-氮杂环丁烷-3-CH₂-O-、-N-氮杂环丁烷-3-O-(CH₂)-、-N-氮杂环丁烷-3-(CH₂CH₂)-和-N-哌啶-4-(NMe)CH₂-；

Z是H；

R是C₁-C₄烷基；或其可药用盐。