[发明专利]劳拉替尼游离碱的结晶形式

说明书

发明领域

本发明涉及(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼(lorlatinib))游离碱的新结晶形式(形式7)，涉及包含形式7的药物组合物，以及涉及使用形式7和这样的组合物治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法。

发明背景

如WHO Drug Information，第29卷，第4期，第541页(2015)中所述，由式(I)表示的化合物(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥(metheno))吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(PF-06463922):

已经被指定为国际非专有名称(INN)劳拉替尼。劳拉替尼是野生型和抗性突变形式的间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因1 (ROS1)受体酪氨酸激酶的有效的大环抑制剂。

国际专利公开号WO 2013/132376和美国专利号8,680,111中公开了作为无定形固体的劳拉替尼游离碱的制备。劳拉替尼游离碱的溶剂化形式公开于国际专利公开号WO 2014/207606。每一前述文件的内容通过引用以其整体并入本文。

人类癌症包括各种各样的疾病，其共同构成全世界发达国家中主要的死亡原因之一(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005)。癌症的进展由一系列复杂的多种遗传和分子事件引起，所述事件包括基因突变、染色体易位和核型异常(Hanahan & Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70)。尽管癌症的潜在遗传原因多样且复杂，但是已观察到每种癌症类型表现出促进其进展的共同的特征和获得性的能力。这些获得性的能力包括细胞生长失调、持续的添补血管的能力(即，血管发生)和肿瘤细胞局部扩散以及转移到第二器官场所的能力(Hanahan & Weinberg 2000)。因此，鉴定抑制在癌症进展期间改变的分子靶标或靶向多种肿瘤中的癌症进展所共同的多个过程的新型治疗剂的能力代表了显著的未满足的需求。

受体酪氨酸激酶(RTK)在细胞过程，包括细胞增殖、迁移、代谢、分化和存活中发挥重要作用。RTK活性在正常细胞中受到严格控制。来自相应基因的点突变、扩增和重排的组成性地增强的RTK活性已经牵涉许多类型的癌症的发展和进展。 (Gschwind 等人, The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2004; 4, 361–370;Krause & Van Etten, Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 172–187.)。