[发明专利]用于递送亲脂性化合物的纳米胶囊及其制备方法

说明书

本发明涉及生物相容的基于多糖的以油芯为模板的纳米胶囊，所述纳米胶囊具有不超过1μm的直径、不使用低分子量表面活性剂稳定。所述纳米胶囊示出了在水性悬浮液中的长期稳定性并且能够高效地封装疏水化合物。

技术领域

本发明涉及：生物相容的基于多糖的以液芯为模板的胶囊，这些胶囊具有低于1μm的直径、在没有低分子量表面活性剂下由疏水改性的带电的多糖稳定、能够有效地封装疏水化合物并具有在水性悬浮液中的长期稳定性；以及其制备和稳定的方法。

背景技术

稳定的且可生物降解的水包油纳米乳液(O/W)是作为各种活性化合物，特别是药物、维生素、激素、染料、抗氧化剂、杀虫剂、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层成像(PET)造影剂的递送体系使用的最常见类型的纳米配制品之一。此类载体的主要目标是通过其对抗降解的保护、通过减少对身体组织的不利作用降低毒性来改进封装化合物的运行效率。

两个不可混溶相的超声或机械辅助的均化导致形成水包油乳液。虽然这种方法似乎是非常简单的，但获得稳定的液滴是巨大的挑战。这是由于纳米乳液的热力学不稳定性，这些纳米乳液要求使用稳定剂来改进极性介质中的油滴的稳定性。表面活化剂(表面活性剂)通常用于稳定油滴，因为它们能够吸附在水/油界面处，导致表面张力的降低。它引起液滴表面的破坏、液滴尺寸的降低，并由于例如静电排斥力防止液滴的聚集。

另一种对于纳米乳液的稳定性改进的策略是实施逐层技术(LbL)，导致形成超薄聚合物膜(在带相反电荷的聚电解质的交替吸附的方法中形成)。所得结构被称为以液芯为模板的纳米胶囊。低分子量离子表面活性剂的使用允许用聚合物壳覆盖油芯，然而，胶束体系内的相互作用的动态性质是严重的限制。最重要的缺点是体系的过度稀释可导致表面活性剂浓度降低至低于临界胶束浓度(CMC)，导致稳定油滴的聚集体的瓦解，并且因此导致封装化合物在到达目标之前的不受控制的释放。另一个重点是选择适当的一对表面活性剂和聚电解质(是壳的第一层)，因为形成稳定的界面络合物对于形成胶囊的稳定壳是决定性的[U.Bazylinska等人，Soft Matter[软物质]，2011，7，6113-6124；Bazylihska U.等人，Bioelectrochemistry[生物电化学]，2012，87，147-153]。

虽然嵌段共聚物的使用似乎是对于由于比对于低分子量表面活性剂更低的CMC值的胶束体系的不稳定性问题的解决方案，但环境条件的变化也导致纳米配制品的不稳定[L.I.Atanase等人，International Journal of Pharmaceutics[国际药剂学杂志]，2013，448，339-345]。它使得已经寻求耐外部参数变化的材料。

两亲性接枝共聚物使能够实现上述目标，因为它们能够将疏水臂锚定在油滴中，确保其稳定[F.Liu等人，Polymer Chemistry[聚合物化学]，2014，5，1381-1392]。那些聚合物在纳米乳液中起着双重作用，一方面它们充当液滴稳定剂，另一方面它们构成壳的第一层。此外，接枝聚电解质的使用使能够形成增强的稳定性的多层胶囊[J.Szafraniec等人，Nanoscale[纳米尺度]，2015，7，5525-5536]。

虽然来自不同类型的纳米载体的货物的受控或持续释放在如自修复材料、营养物保存、海洋工业或香味释放的应用中受到相当大的关注，但是此种途径在涉及由亲脂性生物活性化合物的疏水特性产生的低的体内分布和差的药代动力学曲线的亲脂性生物活性化合物的领域中是特别重要的。考虑到存在宽范围的不同结构、摩尔质量和物理化学特性(例如极性或粘度)的分子，清楚的是需要考虑用于制造输送体系的不同替代方案。

虽然许多论文和专利已经致力于尤其作为化妆品、食品工业、药剂学或农业中的各种化合物的载体使用的纳米乳液，但是它们总是通过低分子量表面活化剂或聚合物表面活性剂来稳定。参见，例如：美国专利号20060063676描述了将杀虫剂封装在由离子或非离子表面活性剂稳定的油芯中的纳米乳液。

美国专利号2007036831是针对具有高抗炎性特性的纳米乳液，其通过离子和/或非离子表面活性剂来稳定。