[发明专利]用于治疗听力损失的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂

说明书

本发明涉及用于在需要的受试者中治疗听力损失的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂。

技术领域

本发明涉及听力损失的治疗，特别是用于治疗感觉神经性听力损失的司琼类(setron family)钙调神经磷酸酶抑制剂。

背景技术

全世界大约3亿6千万人遭受致残性听力损失。患有致残性听力损失的成人的百分比从45至54岁人群中的约2％增加至在55至64岁人群中的8.5％，在65至74岁人群中的约25％，在75岁以上受试者中的50％。因此，对用于治疗或预防听力损失的方法存在重要的需要。

感觉神经性听力损失是由对感觉耳蜗的毛细胞和神经元的损伤造成的，并且为最常见的永久性听力损失类型。在成人中，感觉神经性听力损失的两个主要原因为过多的噪声暴露和衰老，而其它原因包括但不限于疾病(包括但不限于高血压和糖尿病)、耳毒性药物、头部外伤、肿瘤、爆炸暴露、自身免疫性内耳疾病、自发性原因、病毒感染和细菌感染。

遭受听力损失的患者具有沟通困难并且常常出现耳鸣，因而由于孤独感、孤立感、挫败感、焦虑感和抑郁感而导致生活质量下降。听力损失还对儿童语言发展、教育机会和工作机会具有严重影响。感觉神经性听力损失的另一并发症包括加速认知衰退(Lin等人，2013，JAMA Intern Med 173:293-299)。

目前并不存在被认可的药物治疗，并且对皮质类固醇疗法的护理标准(standard-of-use)、标签外使用的最近荟萃分析(meta-analysis)已经认定全身给药和鼓室内给药均不具有任何显著的治疗效果(Crane等人，2015，Laryngoscope 125(1)：209-17)。

免疫抑制药物环孢菌素A(cyclosporine A)和他克莫司(tacrolimus)对蛋白质磷酸酶钙调神经磷酸酶(其在细胞应激和损伤(insult)之后通过发炎、结构退化、氧化应激和程序性细胞死亡途径介导神经退行性信号)的抑制已被证明减少在噪声诱发的听力损失的临床前模型(Uemaetomari等人，2005，Hearing Res 209:86-90；Bas等人，2009，Acta Oto-Laryngologica 129:385-389)以及2例自发性突发性感觉神经性听力损失和自身免疫突发性感觉神经性听力损失中的听力损失(McClelland等人，2005，Acta Oto-Laryngologica125:1356-1360；Di Leo等人，2011，Acta Otorhinolaryngologica Italica 31:399-401)。

然而，经批准的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)环孢菌素A和他克莫司用于移植医学中的用途不仅为免疫抑制的，而且还与严重的不良反应(例如高脂血症、糖尿病、高血压病、肾毒性和神经毒性)以及不可预知的个体药物动力学和药效学有关(NaesensSarwal2010,Transplantation 89(11):1308-1309)。尽管差的剂量-水平相关、不可预知的水平-效果关系和不清楚的水平-毒性关系(Naesens等人，2009，Clin J Am Soc Nephrol 4(2)：481-508)结合导致窄的个体治疗窗口(使重点监测(intensive monitoring)成为必需)的严重不良反应在危及生命的病症(例如移植后抗排斥疗法)中可能是可接受的，但是这些特征不会使得传统的CNI成为用于治疗感觉神经性听力损失的可接受药物候选物质。

本发明的发明人令人惊奇地示出能够抑制蛋白质磷酸酶钙调神经磷酸酶的某些司琼类成员在声创伤之后给药时有效地治疗临床前动物模型中的听力损失。这一治疗效果导致比经安慰剂处理的动物中显著更好的听力结果，表现甚至比传统的CNI更好，尽管在钙调神经磷酸酶抑制方面的效力低得多。不具有钙调神经磷酸酶抑制能力的司琼化合物不具有这一治疗效果。

本发明因此涉及司琼类化合物的钙调神经磷酸酶抑制成员在感觉神经性听力损失的预防和治疗中作为安全、有效的治疗剂的用途。

发明内容