[发明专利]三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物

说明书

本发明涉及新的三环衍生化合物，更特别涉及三环衍生化合物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐，它们具有优异的抗PARP‑1、端锚聚合酶‑1或端锚聚合酶‑2活性。本发明的三环衍生化合物、其旋光异构体、其外消旋物或其药学上可接受的盐具有针对PARP‑1、端锚聚合酶‑1或端锚聚合酶‑2的抑制活性，因此能够有效用于预防或治疗神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病、炎症疾病、骨质疏松症或癌症。

技术领域

本发明涉及具有优异的针对聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制活性的三环衍生化合物，并且更具体涉及具有优异的针对PARP-1、端锚聚合酶-1或端锚聚合酶-2的抑制活性的三环衍生化合物，其制备方法和含有其的药物组合物。

背景技术

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族由约17种蛋白组成，包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4(vPARP)、PARP-5(端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2)、PARP-7、PARP-10等[Curr PharmDes.,13(9),933-962,2007]。这些蛋白显示出在它们的催化结构域有一定水平的同源性，但是它们的细胞功能不同[BioEssays.,26(8),882-893,2004]。

在PARP-1和PARP-2具有的许多功能中，其主要作用是通过ADP-核糖基化促进DNA修复，从而协调许多DNA修复蛋白。PARP的激活由暴露于辐射、氧自由基、或一氧化氮(NO)等之后的DNA单链断裂诱导。DNA损伤导致修复DNA单链断裂的PARP活化，因此PARP可促成在癌症治疗中各种类型可能发生的抗性。特别地，报道了PARP抑制剂对于DNA双链修复因子如BRCA-1和BRCA-2缺陷的肿瘤的特异性杀伤是有用的，因此已经开发为针对各种类型的癌症的患者特异性抗癌剂，所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等，这些癌症在DNA双链损伤修复因子中具有异常[Nature,434,913-916,2005；Cancer BiologyTherapy,4,934-936,2005]。另外，已知PARP抑制剂联合给药时可增强用于常规抗癌疗法的抗癌药物的功效[Pharmacological Research,52,25-33,2005；Mol Cancer Ther,2,371-382,2003；ClinCancer Res,6,2860-2867,2000]。增强PARP抑制剂功效的抗癌药物包括铂化合物(顺铂和卡铂)、拓扑异构酶抑制剂(伊立替康和拓扑替康)和替莫唑胺等。

此外，已知抑制PARP增强对脑损伤的抵抗力。当发生脑梗塞并且脑血管堵塞时，脑血管中的氧气缺乏，此时大量的谷氨酸释放并过度活化谷氨酸受体产生过量的损伤DNA的活性氧。认为由脑梗塞中DNA损伤引起的PARP激活迅速消耗过量的NAD⁺，以耗尽脑细胞的能量，造成缺血性脑损伤[Cereb Blood Flow Metab.,17(11),1143-1151,1997]。PARP抑制剂不仅可以用于治疗缺血性脑损伤，而且还可以治疗各种神经疾病和心血管疾病，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、精神分裂症、慢性或急性疼痛、缺血性脑损伤、缺氧后的神经元损失、创伤和神经损伤。

此外，PARP抑制剂抑制巨噬细胞中的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮细胞中的P-选择素和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的产生。这种活性成为了PARP抑制剂表现出的强效抗炎作用的基础。另外，PARP的抑制可以通过阻止中性粒细胞易位和渗透到受损组织中来减少坏死。因此，PARP抑制剂也可用于炎症症状。近年来，已提出PARP抑制剂用于治疗糖尿病性神经病的治疗潜力[Diabetes.54(12),3435-3441,2005]。