[发明专利]用于制造1-环丙基萘的方法

说明书

用于制备式(1)的1‑环丙基萘衍生物的方法，其中R₁‑R₇独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基或芳基，所述方法包含如下步骤：a)将1‑萘基‑2‑氨基乙基酮的酸盐与碱和第一溶剂接触以获得溶液，其中碱与1‑萘基‑2‑氨基乙基酮酸盐的摩尔比为至少0.7，b)加入肼以获得3‑(1‑萘基)‑1H‑吡唑啉，c)任选地加入第二溶剂和/或至少部分去除第一溶剂，以及d)加热反应混合物至高于190℃的温度以获得式(1)的化合物。

本发明涉及一种生产3-(1-萘基(napthalenyl))-1H-吡唑(pyroazole)衍生物的方法，并且进一步涉及生产1-环丙基萘衍生物的方法。

发明背景

1-环丙基萘衍生物是用于有机合成的重要的中间体。例如1-环丙基萘用于杀真菌剂的制造，以及治疗例如尿酸代谢紊乱(参见，例如WO 2010/028189)或者HIV感染(参见，例如WO 2006/026356)的药学活性化合物的制造。此类药学活性化合物的具体例子可以是在例如WO 2009/070740A2、WO2011/126852A2和WO 2011/159732A1中所公开的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫)乙酸酯或者其任意代谢物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、互变异构体或者药物前体。

已知的用于制备环丙基萘的合成方法是通过芳基卤化物与环丙基硼酸的钯催化的铃木(Suzuki)反应来进行，如Lemhadri等人在Synthetic Communications(2006)36(1)121-128中、CN 102391059以及Zhang等人在Tetrahedron(2012),68(3),900-905中所公开的，Molander等人在J.Org.Chem.2011,76,8126–8130中进一步公开了杂芳基甲磺酸酯与环丙基三氟硼酸酯的铃木反应。此类铃木反应的缺点是昂贵的起始材料和催化剂的使用，这使得此类反应从商业角度来看吸引力较小。

或者，Nishiyama等人在Tetrahedron Letters(2007),48(36),6405-6407中公开了在镧金属催化剂的存在下偕二卤烷与烯的反应。所应用的稀土金属镧非常昂贵，因此不适合在工业生产中使用。

使用格里尼亚试剂的方法也是已知的。CN 103664471公开了1-乙烯基萘与偕二卤烷与烷基-MgCl的反应。在WO 2014/008295、WO 2012/092395、WO 2011/085009、WO 2010/028189中公开了1-溴萘与合适的格里尼亚试剂的熊田(Kumada)偶联反应。一方面，格里尼亚试剂是昂贵的且通常不容易制备。更重要的是，格里尼亚反应的性质是放热的且存在安全风险，以及需要更加复杂的过程控制。

Shabarov等人在Zhurnal Obshchei Khimii(1963),33(7),2119-2123中公开了通过催化分解由曼尼希(Mannich)碱的盐酸化物合成的相应的吡唑啉酮制备环丙基萘。这种方法的缺点是获得的产物收率低且通常出现显著形成不需要的副产物。

本发明的目的是克服上述缺点并提供一种改进的方法。

发明内容

本发明的目的通过用于制备式(1)的化合物的方法来实现

其中R₁-R₇独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基或芳基，所述方法包含如下步骤：

a)使式(2)的化合物