[发明专利]用作治疗性疫苗的纳米粒子

说明书

技术领域

本发明涉及人类健康领域，更具体地，涉及在患有癌症、特别是转移癌或液体癌的对象中，在放疗的情况下，本身或被包含在组合物中，用作治疗性疫苗的纳米粒子。其用途在本文中被描述的纳米粒子由具有至少7g/cm³的密度和至少25的原子序数(Z)的材料构成。每个纳米粒子覆盖有生物相容性涂层，所述生物相容性涂层允许在生理液体中在pH 6.5和7.5之间的纳米粒子稳定性。当经过照射时，与单独用放疗获得的癌细胞破坏相比，由于对对象的自身免疫系统的优化刺激，这些纳米粒子能够促进癌细胞的破坏，特别是在患有转移癌的对象中，优选在患有转移癌并经历姑息放疗的对象中、在患有转移癌且已放弃(根治性)放疗的对象中、在患有癌症且不进行放疗(常规)治疗的对象中和在患有液体癌的患者中。由于本发明，在放疗的情况下，优选在分割放疗的情况下，被施用于所述对象的辐射剂量在癌细胞破坏方面显著地更加高效，且不会对周围的健康组织有更加不良影响。另外本说明公开了新的组合物和试剂盒及其用途。

背景技术

癌症是世界范围内的主要死亡原因，2012年死亡人数达820万。在今后二十年内预计年度癌症病例将从2012年的1400万上升至2200万。癌症可以通过淋巴或血原性途径局部生长和/或系统性扩散。

手术、放疗和药物，特别是化学治疗药物在癌症治疗中是至关重要的，其中每一种都可以单独使用或组合使用，以根据被治疗的癌症的类型处理所有处于包藏疾病风险的部位。对于待治愈的恶性肿瘤，必须在局部和全身两个层面加以控制。

尽管在一些恶性肿瘤的检测和治疗中有最新进展，转移仍然是常见的，约占癌症死亡的80-90％。大多数患者癌症中的转移性疾病的标准治疗是系统性细胞毒性化疗和激素剥夺(Dhara M.MacDermed等，Journal of Surgical Oncology 2008)。对于开发用于转移癌患者的治疗的新型根治性疗法存在至关重要的需求。

一些特定的肿瘤/癌症具有散播至选定器官的亲和性。转移的最常见部位是肺(例如当原发癌是肉瘤时)，肝(例如当原发癌是胃肠癌时)，骨(例如当原发癌是乳腺癌或前列腺癌时)和脑(例如当原发癌是肺癌、肾癌或黑素瘤时)。

放疗是第二常用的癌症治疗手段，在药物之前，据估计，所有新诊断出的癌症患者中有一半在其疾病进程中的某点接受放疗。放疗使用高能量粒子或波，如X-射线、伽马射线、电子束或质子来破坏或损坏癌细胞。

为了达到有效清除癌细胞的目标而设计的策略大大指导了局部电离辐射的治疗性使用。放疗作为单独的治疗方法可以提供器官功能性保存的可能性，例如在膀胱癌和喉癌的情况下。作为辅助疗法，放疗在手术之前进行时可以使切除方便，或在手术之后使用时治疗显微镜可见的残留疾病，例如在乳房肿瘤切除保乳术之后的治疗。一个新的发展是利用立体定向放疗(SBRT)消融寡转移疾病的部位。SBRT能够使用单次或几次分割高剂量照射(通常在5Gy和25Gy之间)高度集中治疗癌症。寡转移状态的存在基于“在纯粹局部病灶与广泛转移病灶之间的中间态”。对于SBRT典型地考虑在1至5之间，例如1、2、3、4或5的转移或转移性病灶(Dhara M.MacDermed等，Journal of Surgical Oncology 2008；Ralph R.Weichselbaum Nat.Rev.Clin.Oncol.2011)。

然而，具有很多远距离转移的转移性肿瘤(典型地5以上，优选6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20以上的转移)与不良预后相关联(Ralph R.Weichselbaum Nat.Rev.Clin.Oncol.2011)。

肿瘤学家通常不认为具有广泛性全身疾病的患者(展示许多转移的患者，也被称为“多发性转移”患者)通过当前的区域性治疗如放疗是可治愈的。另一方面，姑息性放疗被用于缓解症状，并且与作为根治性治疗的放疗不同(Sonam Sharma等，Seminars in Oncology 2014)。姑息性放疗对于从局部发展或转移性肿瘤的许多症状是有效的疗法，即使对于预期寿命短的患者也是如此(Sonam Sharma等，Seminars in Oncology 2014)。这里，放疗可以有效治疗疼痛、神经性症状，缓解梗阻性症状(如胆道或尿路梗阻)，缓解出血或溃疡病灶。姑息性放疗也可用于协助在可能被影响并出现症状的区域的局部肿瘤控制的维持。姑息性放疗中的典型剂量分割方案如下：

-1×8Gy，5-6×4Gy，10×3Gy用于无并发症的骨转移，一天至2周；