[发明专利]羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖及其用于持续药物递送的方法

说明书

本发明涉及一种基于羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)的药物递送系统，用于以持续和受控方式递送药物到患者。

相关专利申请的交叉引用

本申请要求在2015年4月27日提交的美国临时申请系列号62/153,063的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

1.引言

本文公开一种新型聚合物羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)，其用于将药物持续和受控释放递送到受试者的系统中。在某些实施方案中，药物是化学品、小分子或生物制剂。本文还公开由具有改善的水溶解度的壳聚糖制备HC的方法。

2.背景

常规药物施用方法需要在确保药物活性、稳定性和生物利用度的制剂中定期投配治疗剂。这些方法包括使用药膏或软膏局部施用以用于皮肤应用，通过注射进行胃肠外施用，以及通过摄取口服施用(例如片剂，丸剂和液体)。这些方法通过各种因素(特别是生理障碍和血液清除)降低药物生物利用度，因为药物施用通常导致药物浓度的急剧的最初增加，接着随着药物被清除和/或代谢，浓度稳定下降。需要定期投配以达到并维持药物浓度在适当的功效范围内。这种重复施用的后果是随时间振荡的药物浓度曲线。对于在血流或胃肠道中不稳定，在高剂量下有毒性或具有狭窄的治疗窗口的药物，药物释放的这种振荡和最初爆发是特别不希望的。

为了解决这些困难，过去几十年来一直致力于开发备选药物载体以实现更持久的药物作用。由于功能化的容易性，低成本和大规模生产的可能性，聚合物是开发药物递送系统的有希望候选物。在这种方法中，药物分散在聚合物基质内，聚合物基质是可润湿的(即能够吸水)，并用来控制释放药物的速率。与常规的药物施用方法相比，聚合物递送载体提供几个优点，例如通过植入、局部施加或通过摄取定位到期望的靶位点。这增加了药物效力并降低了全身毒性。聚合物递送载体也以受控速率释放药物，由此将血浆药物浓度维持在适当的治疗窗口内并减少有害的副作用。最后，患者依从性得到改善，因为消除了定期施用伴随的不适。

在针对聚合物递送研究的不同聚合物中，壳聚糖(CS)是一种由于其生物相容性、生物降解性、非致敏性和无毒性而受到相当大关注的聚合物。壳聚糖通过用氢氧化钠处理甲壳动物壳经由几丁质的脱乙酰化反应而形成。对于医疗用途，CS可用于帮助递送药物通过皮肤。

然而，由于CS在大多数溶剂中不溶，CS的当前药物递送应用受到高度限制。CS一般可溶于pH较低的稀有机酸，如乙酸，甲酸，琥珀酸，乳酸和苹果酸。这使得任何CS药物递送方法高pH敏感性，并进一步限制了CS应用到pH不敏感的药物。此外，当前基于CS的药物载体具有有限的药物装载能力和药物释放可持续性。

由于基于CS的药物递送系统具有生物相容性、生物降解性、非致敏性和无毒性的益处，但受溶解度和药物递送能力的限制，因此，本领域需要基于CS的药物递送系统和不需要用于溶解的酸性介质的方法。还需要基于CS的药物递送系统和方法，其能够高效装载pH敏感性药物，增加药物装载能力和药物释放可持续性。

3.概述

本公开的目的是提供在壳聚糖(CS)和阴离子聚合物之间形成的聚电解质复合物。特别地，当与聚电解质复合时，基于CS的共聚物获得比未改性的CS更有效的药物包封和更持续的药物释放。本公开的目的是在用于药物递送的pH稳定的环境中提供水溶性、生物相容和无毒的共聚物。本文提供一种基于CS的聚合物，有效用于药物包封和持续药物释放。在一个或多个实施方案中，基于CS的聚合物包含羟丙甲纤维素接枝的CS (HC)。在某些实施方案中，通过经由偶联剂介导的方法使CS与羟丙甲纤维素共聚来合成HC。在一个或多个实施方案中，基于CS的聚合物与聚电解质复合。在一个实施方案中，聚电解质是羧甲基纤维素(CMC)。在某些实施方案中，基于CS的聚合物与第二聚合物配制以制备水凝胶。在一些实施方案中，与未改性的CS相比，基于CS的聚合物具有改善的药物包封效率和药物释放可持续性。