[发明专利]高浓度制剂

说明书

本公开提供了适用于治疗脱发症的皮甾酮‑17α‑丙酸酯高浓度制剂。

背景技术

脱发是一类具有多种不同病因的导致身体毛发损失的疾病。最常见的 脱发形式是雄激素性脱发(“AGA”)。AGA通常也被称为雄性秃、男性型 脱发，或者男性型或女性型毛发损失。据报道，AGA影响了大约50％的40 岁以上男性。到70岁时，这种形式的脱发最终可能会影响到80％的白人男 性，并影响大约全部女性中的一半。出于美观和心理原因，脱发常常会引 起患者极大的注意，而脱发也可能是全身性疾病的重要病征。

AGA是一种遗传性毛囊疾病，它也取决于雄激素。二氢睾酮在AGA 的发生和发展中起到尤为重大的作用。AGA的脱发是渐进的，使得患有该 疾病的患者在一段时间内经历正常的4：1的终毛发与毫毛比例的减少。在 这个过程中，终毛发被转变成不确定的毛发，最终成为毫毛。随着AGA的 进展，男性表现出颞部头发稀疏，这继而会发展至冠区(头顶区域)头发 稀疏。女性冠区通常存在更多的扩散性稀疏，这在男性型脱发中不太常 见。

在活的有机体内，AGA的特征在于5α-还原酶同工酶的水平和活性增 加。这些酶将睾酮(T)转化成其活性代谢物二氢睾酮(DHT)。由于激素对毛 囊雄激素受体的结合能力增加，因此毛囊水平高浓度的DHT会缩短毛发生 长周期并使头皮毛囊逐渐变小。在毛囊变小之后，纤维束仍然存在。在大 多数情况下，这些DHT依赖性效应被认为是可逆的，使得AGA可能可以 采用能够减少DHT生成、或拮抗与毛囊雄激素受体的DHT/T相互作用的 药物进行治疗。

目前对AGA的医疗管理包括手术和药物治疗选择。对AGA最常见的 手术干预形式是毛发移植。这种手术在过去四十年里已成功进行。毛发移 植涉及通过毛囊单位剥离手术(FUSS)或毛囊单位提取(FUE)从患者头皮的安 全捐发区(SDA)内收集完整的毛囊。在过去的十年中人们对这些手术进行了 改进，使得头发生存率显著提高并获得更自然的效果。

手术后的美观效果往往令人满意，但只有当足够的捐发囊(或毛囊) 可用于覆盖一个或多个秃头区域时才能进行手术。此外，毛发移植通常用 于经历过大面积脱发的患者以及AGA尚未继续发展的患者。例如，在年轻 患者中，通常不推荐采用毛发移植，因为雄激素特别是DHT可以作用于新 移植的毛囊，导致出现相同头发稀疏现象和最终的脱发现象，从而影响原 来存在的毛囊。由于这个原因，在AGA一开始及初始阶段，药物干预是优 选的。

目前，只有两种药物被批准用于治疗AGA：米诺地尔(以商品名 及其通用形式出售)和非那雄胺(以商品名出 售)。米诺地尔是一种局部药物制剂，现有两种浓度水平--2％(局部溶 液)和5％(局部溶液或泡沫)。为了发挥其作用，需要通过磺基转移酶将 米诺地尔转化为其活性代谢物米诺地尔硫酸盐。这种酶存在于生长期毛囊 的外根鞘中。

尽管米诺地尔促进毛发生长的确切机制尚不清楚，但据信米诺地尔硫 酸盐会打开细胞膜中对ATP敏感的钾通道，从而导致血管舒张。然而，血 管舒张似乎并不是米诺地尔引起毛发生长的原因。米诺地尔对毛囊的其他 可能影响包括：a)真皮乳头中血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达增 加，这表明该药诱导真皮乳头中的血管生成；b)激活细胞保护性前列腺素 合成酶-1(一种刺激毛发生长的细胞保护酶)；以及c)肝细胞生长因子 (HGF，一种毛发生长促进剂)的表达增加。

在各种临床试验中，与安慰剂相比，米诺地尔在治疗6至12个月后有 效地显著改善了总发量和非毫毛量。此外，米诺地尔制剂耐受良好，仅有 轻微的副作用。尽管具有这些有益的效果，但米诺地尔不会减少二氢睾酮 (DHT)或引起DHT在毛囊周围聚集的酶，即5-α还原酶，其为遗传易感个 体中男性型脱发的主要介导物。因此，当停止治疗时，DHT会使遗传易感 性毛囊萎缩并将其最终破坏。