[发明专利]TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂的联合

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防血栓形成或栓塞或其后遗症的药物组合物，其包含特定TAFIa抑制剂和纤溶酶原激活剂，所述TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂联合施用，以及涉及治疗或预防血栓形成或栓塞或其后遗症的方法，其包括将特定TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂联合施用于温血动物。

背景技术

涉及使用纤溶酶原激活剂重新开放血管的血栓溶解疗法对于治疗血栓形成或栓塞诸如急性心肌梗塞、急性期脑梗塞、心源性栓塞或外周动脉或静脉闭塞是有效的。然而，这种疗法不利地引起不良反应诸如出血。为了避免这一点，不能施用足够量的纤溶酶原激活剂，并且由于血栓或栓塞的溶解不足而不能发挥治疗效果。因此，需要不增加纤溶酶原激活剂的剂量或通过减少其剂量而有效地溶解血栓或栓塞的治疗方法。

非专利文献1和2描述了通过联合使用表现出活化的凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂(下文称为“TAFIa”)抑制活性的化合物和组织型纤溶酶原激活剂(下文称为“t-PA”)带来的抗血栓形成效果。

专利文献1公开了表现出TAFIa抑制活性的化合物组，并且显示该化合物组可用作针对血栓形成或栓塞的治疗药物。该文献还指出，该化合物组可以与抗凝血剂、抗血小板药物或与纤维蛋白溶解相关的酶等联合使用。

然而，这些文献无一描述表明通过联合使用特定TAFIa抑制剂和纤溶酶原激活剂带来的协同纤维蛋白溶解活性的测试结果，或暗示测试结果的科学基础。

引文列表

专利文献

专利文献1：国际公开号WO 2011/115064

非专利文献

非专利文献1：Suzuki等人, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 607-615

非专利文献2：Wang等人, Thrombosis and Haemostasis, 2007, 54-61。

发明概述

技术问题

本发明的目标是提供用于治疗或预防血栓形成或栓塞或其后遗症的药物组合物，其包含特定TAFIa抑制剂和纤溶酶原激活剂，所述TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂联合施用，以及提供治疗或预防血栓形成或栓塞或其后遗症的方法，其包括将特定TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂联合施用于温血动物。

解决技术问题的方法

本发明人为了研究通过联合使用TAFIa抑制剂和纤溶酶原激活剂带来的效果而进行了研究。作为结果，本发明人已经发现，通过联合施用特定TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂来发挥协同的纤维蛋白溶解活性。

具体地，本发明涵盖以下方面。

(1)

用于治疗或预防血栓形成或栓塞或其后遗症的药物组合物，其包含式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐和纤溶酶原激活剂：

[式1]

其中R代表氢原子、[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰基氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙氧基]羰基、{1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基，

所述化合物或其药理学上可接受的盐与所述纤溶酶原激活剂联合施用，其中所述药物组合物表现出协同纤维蛋白溶解活性。

(2)

根据(1)所述的药物组合物，其中所述纤维蛋白溶解活性由血浆中的D-二聚体水平计算。

(3)

根据(1)或(2)所述的药物组合物，其中在分开的制剂中分别含有式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐和纤溶酶原激活剂作为活性成分并在相同时间或不同时间施用。

(4)

根据(1)或(2)所述的药物组合物，其中在单一制剂中作为活性成分含有式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐和纤溶酶原激活剂两者并施用。

(5)

根据(1)至(4)中任一项所述的药物组合物，其中所述纤溶酶原激活剂是组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)。

(6)

根据(5)所述的药物组合物，其中所述t-PA为阿替普酶。

(7)

根据(1)至(4)中任一项所述的药物组合物，其中所述纤溶酶原激活剂为尿激酶(u-PA)。

(8)

根据(1)至(7)中任一项所述的药物组合物，其中R为氢原子。

(9)