[发明专利]2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]甲酸衍生物

说明书

本发明提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自式II、式III和式IV：且R1、R2和R3如说明书中所定义；使用所述化合物治疗糖尿病的方法；和用于合成所述化合物的方法。

本发明涉及新的2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]甲酸衍生物，其可用作生长抑素亚型受体5拮抗剂并且可提供用于治疗糖尿病的有用疗法，包括调节和控制血糖水平。

糖尿病是一种以血糖水平升高为特征的病症。糖尿病可以由各种病理障碍引起。存在两种主要类型的糖尿病—1型，胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，和2型，非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。1型糖尿病是由β细胞无法产生胰岛素或足量的胰岛素以使身体吸收和利用葡萄糖而导致的。2型糖尿病是一种多因素综合征，其特征在于抗胰岛素性和常常胰岛素产生不足；这两种病症都促使血糖水平升高。目前还没有已知的糖尿病治愈方法。治疗2型糖尿病的患者频繁地从一种药物和治疗方案进展到另一种，因为患者在产生胰岛素方面变得不太娴熟，变得抗胰岛素性增加。最终，一些2型糖尿病患者变成需要胰岛素注射的1型糖尿病患者。

因此，尽管糖尿病护理有进步，但是仍然需要治疗糖尿病的供替代选择的药物和疗法。供替代选择的糖尿病药物可以提供额外的治疗选择，并且可能预防患者转变成1型糖尿病。

生长抑素是在下丘脑中产生的并且在各种器官(包括胃、肠和胰腺)中分泌的全身激素，其通过与生长抑素受体相互作用抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。在五种已知的生长抑素受体中，生长抑素受体5(SSTR5)与胰岛素分泌的调节和胰岛素敏感性增加最直接相关。例如，已经证明SSTR5拮抗剂降低动物的血糖水平。因此，认为抑制生长抑素与SSTR5结合将降低葡萄糖水平并增加葡萄糖敏感性。

本发明解决了这些问题中的一个或多个，提供了新的SSTR5拮抗剂。此外，本发明提供了新的SSTR5拮抗剂，其可为糖尿病患者提供了供替代的治疗选择。此外，本发明还可提供通过与目前的糖尿病药物不同的作用机制起作用的药物。

公开的PCT申请WO2010/129729公开了螺环胺，PCT申请WO2011/146324公开了螺异唑啉衍生物，PCT申请WO2012/024183公开了螺唑烷酮衍生物。这些参考文献指出，这些衍生物的某些是SSTR5拮抗剂，可用于治疗糖尿病。

本发明提供了式1的化合物：

其中A选自：R1选自：H、-C_1-3烷基、F、Cl、-OC_1-2烷基和R2选自：-CH₃、F、Cl和-OC_1-2烷基；R3选自：-C_1-3烷基、-OC_1-2烷基和且R4是-C_1-2烷基；或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了式1的化合物：

其中A选自：R1选自：H、-C_1-3烷基、F、Cl、-OC_1-2烷基和R2选自：-CH₃、F、Cl和-OC_1-2烷基；R3选自：-C_1-3烷基、-OC_1-2烷基和且R4是-C_1-2烷基。

在一种形式中，本发明提供了式1的化合物，其中A是

在另一种形式中，本发明提供了式1的化合物，其中A是

在另一种形式中，本发明提供了式1的化合物，其中环己烷环上的羧酸基团和2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基基团彼此是反式的，如下所示：