[发明专利]来氟米林的可注射药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含式(I)化合物的药物组合物：

即14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(mutilin)(在下文中称为“BC-3781”)及其盐。

截短侧耳素(pleuromutilin)，具有以下化学式的化合物

是天然存在的抗生素，例如由担子菌纲侧耳菌(basidiomycetes Pleurotus mutilus)和帕氏侧耳菌(P.passeckerianus)产生，参见例如The Merck Index，第12版，第7694项。

背景技术

已经开发了许多具有截短侧耳素的原理环结构并且在伯羟基处被取代的其他截短侧耳素，例如作为抗菌剂。由于其显著的抗微生物活性，已经发现如WO 2008/113089中公开的一组截短侧耳素衍生物，氨基-羟基取代的环己基硫烷基乙酰基木替灵特别令人感兴趣。如WO2008/113089中所述，14-O-{[(4-氨基-2-羟基-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-木替灵是特别有用的化合物，由于它们的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的活性，特别是在呼吸道和皮肤和皮肤结构感染的情况下。具体而言，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]乙酰基}-木替灵(以下称为“BC-3781”或“来氟米林(lefamulin)”已被开发用于治疗人类严重感染的全身性应用。BC-3781已由R.Novak，Are pleuromutilin antibiotics finally fit for human use？Ann.N.Y.Acad.Sci.1241(2011)，71-81页和W.T.Prince等人Phase II Clinical Study of BC-3781,a Pleuromutilin Antibiotic,in Treatment of Patients with Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections,Antimicrobial Agents and Chemotherapy第57卷，第5期(2013)，第2087至2094页进行了特别地描述。后者的出版物阐述了截短侧耳素衍生物通过全身性施用来治疗人类严重感染的概念的首次证明。来氟米林可以口服和静脉施用。当静脉施用化合物时，通常观察到注射部位不耐受。当化合物以静脉内输注方式递送时，输注部位刺激通常更为显著，并且在人体内可以从轻度到中度和重度变动。局部不耐受的影响包括疼痛、红斑和静脉炎。S.H.Yalkowsky等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第87卷，第7期，1998，第787页已经描述了与静脉内给药相关的制剂相关问题，并报道了溶血、沉淀、静脉炎和疼痛是主要的不利影响。然而，在该现有技术文件中没有概括描述用于通常截短侧耳素或特别是来氟米林的制剂或制剂开发。

G.Eichenbaum等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，68,2013,394已经描述了在生理血液pH(例如pH 7.4)下具有低溶解度的化合物的人体首次测试之前，评估和改善静脉内制剂的注射部位耐受性的方法。研究主要集中在两性离子模型化合物JNJ-X上。然而，BC-3781既不是两性离子，在血液pH下也不具有低溶解度。

WO1999/30728描述了在水溶液中含有达福生坦(dalfopristine)/奎奴普汀(quinupristine)与添加剂组合的可注射组合物，该可注射组合物旨在避免或减少注射部位的不耐受效应。添加剂包含缓冲溶液。然而，所述文献涉及达福生坦/奎奴普汀的组合应用，达福生坦/奎奴普汀是两种截然不同的化合物，其在结构和生理化学性质上与截短侧耳素衍生物(例如BC-3781)非常不同。此外，BC-3781被用作单一化合物来治疗严重感染，尤其是由高度耐药的病原菌引起的严重感染。

另外的现有技术文件描述了与改善输注部位耐受性有关的不同分子的制剂开发和研究。下面列出对这种现有技术的简短不全面的选择：

a)S.Gupta等人，Parenteral Formulation Development of Renin Inhibitor Abbott-72517,J.of Pharm.Sci.&Tech.48(2):86-91(1994)，