[发明专利]调控免疫反应的方法及多肽

说明书

本发明发现TLT‑1直接结合至免疫细胞并触发细胞从而表现免疫抑制表型；即，下调HLA‑DR并上调PD‑L1。通过TLT‑1或TLT‑1衍生的多肽诱导PD‑L1并降低HLA‑DR可因此用于治疗与免疫高反应性相关的疾病，例如自体免疫性疾病、过敏反应、移植排斥及移植物抗宿主病症。

技术领域

本发明涉及免疫反应的调控。特定地，本发明涉及通过使TLT-1直接结合至免疫细胞且触发细胞表达免疫抑制表型来调控免疫反应的方法及多肽。

背景技术

血小板是重要的止血介体。最新进展表明，血小板可影响先天性及适应性免疫反应二者。经活化血小板可释放可溶性介体(例如可溶性CD40L)，这些介体与白血球相互作用以调控发炎过程且可促使患有败血症的患者的免疫失调。TREM样转录物-1(TLT-1)仅在静息血小板巨核细胞的α颗粒中及经活化血小板的表面上观察到。TLT-1是TREM家族的成员，所述TREM家族由单一V-set免疫球蛋白(Ig)结构域、短胞质尾区及跨膜结构域中的带电残基组成。使用针对TLT-1的抗体的最新研究揭示蛋白质在凝血酶诱导的血小板凝集中的作用(Giomarelli B、Washington VA、Chisholm MM、Quigley L、McMahon JB等人，(2007)Inhibition of thrombin-induced platelet aggregation using human single-chainFv antibodies specific for TREM-like transcript-1.Thromb Haemost 97:955-963)。US7553936 B2涉及调控血小板活性的方法及组合物及用于治疗个体的与血小板活性相关的疾病或病症的方法及组合物，其包括以有效调控血小板活性的量投与单链抗TREM样转录物-1(TLT-1)抗体或其功能性片段或变体。

在正常人类血清中观察到TLT-1细胞外结构域的小的可溶性片段(12及14kDa)，但在血浆中未观察到。研究已显示TLT-1可通过与纤维蛋白原连接以促进血小板凝聚用作止血的调节剂，且亦展示高含量的可溶性TLT-1(sTLT-1)与散播性血管内凝血评分间的显著相关性。US 20040180409 A1提供TLT-1核酸及蛋白分子，其可在各种细胞过程(例如，血液凝固及免疫反应)的调节中用作调控剂。血浆中的经延长sTLT-1表达与患有败血性休克的患者的缩短存活期相关(Washington A V、Gibot S、Acevedo I、Gattis J、Quigley L等人，(2009)TREM-like transcript-1 protects against inflammation-associatedhemorrhage by facilitating platelet aggregation in mice and humans.J ClinInvest 119:1489-1501)。US20130029921 A1揭示TLT-1及TLT-1衍生的肽通过特异性抑制TREM-1活性展现抗发炎性质。最近，Derive等人展示sTLT-1可结合至可溶性TREM-1配体，从而干扰白血球活化(Derive M、Bouazza Y、Sennoun N、Marchionni S、Quigley L等人，(2012)Soluble TREM-like transcript-1 regulates leukocyte activation andcontrols microbial sepsis.J Immunol 188:5585-5592)。总之，sTLT-1的这些临床及活体外研究表明其可具有双重效应，在血小板凝聚中起作用且在败血症期间调介白血球功能。

因此，仍需要开发用于调控免疫反应的药剂或疗法。

发明内容

本发明提供调控免疫反应的方法，其包括使TREM样转录物1(TLT-1)多肽结合至免疫细胞，其中TLT-1多肽至免疫细胞的结合抑制免疫反应。在一实施例中，TLT-1多肽至免疫细胞的结合治疗及/或预防与免疫高反应性相关的疾病；优选地，所述疾病是自体免疫性疾病、过敏反应、移植排斥或移植物抗宿主病症。在一些实施例中，TLT-1多肽是下文所述的彼等。