[发明专利]用于治疗疾病的MCT4抑制剂

说明书

本文披露了在治疗MCT4介导的疾病如增殖性疾病和炎性疾病中有用的具有化学式I的结构的化合物和组合物：还提供了抑制人类或动物受试者体内的MCT4活性的方法。

相关引用

本申请要求2015年6月12日提交的美国临时申请号62/174,685的优先权权益，将其内容通过引用以其全文而并入(就像本文所写)。

本发明是根据由美国国立卫生研究院授予的授权号R43CA189391在政府支持下进行。美国政府享有本发明的一定权利。

技术领域

披露涉及新的杂环化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药物的应用。还提供了抑制人类或动物受试者体内的MCT4活性的方法，用于治疗疾病如增殖性疾病和炎性疾病。

背景技术

从糖酵解细胞中输出乳酸典型地由单羧酸转运蛋白MCT4介导。MCT4对乳酸表现出弱的亲和力(K_m＝28mM)外加高的转换率，从而允许快速输出大量乳酸。MCT4表达通常限于高糖酵解组织，如白肌纤维、淋巴细胞、星形胶质细胞和支持细胞。尽管MCT4在大多数正常组织中不存在，但是在许多癌症适应症(包括结直肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌、KRAS突变型肺癌、肝癌和肾癌)中MCT4表达高度上调，并且与较差的存活相关。

MCT4表达与不良癌症结果的相关性在多种癌症模型中似乎具有显著的功能结果。MCT4的稳定表达在呼吸受损的Ras转化的成纤维细胞异种移植模型中具高致瘤性。相反，MCT4沉默在乳腺癌、结直肠癌和神经胶质瘤的异种移植模型中减缓或消除肿瘤生长。MCT4表达被乳腺癌和结肠癌异种移植模型中的炎性细胞因子IL-8介导的血管生成所需。还已经显示MCT4在癌细胞迁移、侵袭和瓦博格效应的各个方面(例如，在葡萄糖存在时增殖、细胞外酸化和乳酸分泌)中发挥重要作用。

糖酵解重编程(包括MCT4上调)还被先天免疫细胞(如巨噬细胞和树突细胞)的促炎症功能所需。MCT4的沉默导致巨噬细胞中炎症反应减少。这些发现提示，MCT4可能在先天免疫细胞介导的炎性疾病中发挥重要作用。

MCT4也已经被证明在类风湿性关节炎(RA)滑膜成纤维细胞的糖酵解代谢中是重要的，所述滑膜成纤维细胞是高度增殖的并且是RA的关节破坏过程中的关键参与者之一。RA滑膜成纤维细胞中的MCT4沉默显著降低了小鼠胶原诱导的关节炎模型中的关节炎严重程度。

MCT4介导的乳酸输出的抑制可能是削弱包括癌症和炎性疾病在内的疾病的瓦博格效应的有效策略。不幸的是，尚未描述有效且具选择性的MCT4抑制剂。中到弱MCT4抑制剂是已知的(例如，根皮素和α-CN-4-OH-肉桂酸酯)；然而，这些化合物混杂地抑制许多其他转运蛋白(包括MCT1)。

因此，需要用于在治疗或预防增殖性疾病和炎性疾病中使用的有效且具选择性的MCT4抑制剂。

发明内容

因此，本文披露了用于抑制MCT4活性的新的组合物和方法。

提供了具有结构式I的化合物

或其盐，其中：

A¹、A²和A³独立地选自N和C，其中A¹、A²和A³中的至少一个是N；

L选自键和亚甲基；

W选自

X选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基和H，其中的任一个可以任选地被一至三个R¹基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；