[发明专利]可滴落眼科比马前列素凝胶

说明书

本发明涉及可滴落眼科凝胶，所述凝胶具有包含0.003至0.03重量％的比马前列素，＞0.2重量％的聚丙烯酸酯，0.2至10重量％的聚维酮(PVP)、葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素(CMC)或聚(乙烯醇)(PVA)，产生200至400mosml/kg的渗透压的量的等渗剂，0.05至0.4重量％的量的调节粘度的盐，调节pH到6至8的量的碱，和通常用于眼科凝胶的赋形剂的组合物，具有200至2000mPa.s范围的粘度。

发明领域

本发明涉及可滴落眼科比马前列素凝胶，其中所述凝胶具有包含以下物质的组合物：比马前列素；聚丙烯酸酯(卡波姆)；聚维酮(PVP)，葡聚糖，聚乙二醇(PEG)或聚(乙烯醇)(PVA)；等渗剂；用于调节粘度的盐；用于调节pH至6-8的碱；通常用于眼科凝胶的赋形剂和水。所述凝胶计划用作药物和用于治疗升高的眼内压(IOP)。

背景技术

现在局部应用的前列腺素类似物是降低眼内压的最新创新药物。除了它们对IOP的强力效果以外，缺少明显的全身副作用和每天一次的给药使得前列腺素类似物迅速成为青光眼和眼压过高的一线治疗。几种试剂已经批准被配制成“经典”水性滴眼剂，其含或不含防腐剂。很明显，比马前列素在这种药物类型中在降低IOP方面显示出最大的效率，然而，在最常见报告的这组常见副作用(像结膜充血和刺激)中，比马前列素滴眼剂可能具有稍高的充血发生率。

比马前列素是一种前列腺素类似物，其具有化学(IUPAC)名(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺和式I：

含0.03重量％的比马前列素和0.005重量％的苯扎氯铵(防腐剂)的产品的功效显示通过尤其降低结膜充血的发生率来改善局部耐受的显著效果。

EP 1753434公开了包含0.005至0.02重量％的比马前列素和100ppm至250ppm的苯扎氯铵的组合物，其中所述组合物是配制用于局部给予眼睛的水性液体。

改善局部耐受性并降低局部副作用的发生率的替代方法由施加不含防腐剂的滴眼剂组成。EP 2598117描述了一种不含防腐剂的比马前列素0.03％溶液，其被发现与含防腐剂的比马前列素0.03％“非劣等效(non-inferior and equivalent)”，两种产品的安全性概况相似。

EP 2127638和EP 2178504公开了与EP 2598117不同的含有比马前列素的制剂。EP2127638涉及包含PGF2α类似物的水性眼科溶液，在基本上由聚乙烯组成的容器中该溶液含有非离子型表面活性剂、稳定剂，并且基本上不含防腐剂。PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素。

EP 2178504公开了一种不含抗微生物防腐剂的眼科溶液，其包含作为活性物质的至少一种前列腺素和作为增溶剂的表面活性剂，其特征在于该增溶剂为聚氧乙烯-15-羟基硬脂酸酯，并且其特征在于该溶液中的前列腺素浓度在0.02和1.5g/1之间；以下前列腺素被命名：拉坦前列素，曲伏前列素，比马前列素，他氟前列素，乌诺前列酮。

US 2011/319487 A1公开了一种眼科溶液，其活性成分包括至少一种前列腺素且不含抗微生物剂。此外，眼科溶液包含增溶剂，胶凝剂，卡波姆聚合抑制剂和共胶凝/共增溶剂，并且显示出8至20mPa*s的粘度。

在此情况下，欧洲药典(Ph.Eur.)就配制局部应用的眼部药物规定：“眼部制剂是无菌的……滴眼剂可含有赋形剂，例如，以调节制剂的张力或粘度，调节或稳定pH，增加活性物质的溶解度，或稳定制剂。这些物质不会对预期的药物作用产生不利影响，或在使用的浓度下不会引起不适当的局部刺激。

多剂量容器中提供的水性制剂含有合适浓度的合适抗微生物防腐剂，除非制剂本身具有足够的抗微生物性质。选择的抗微生物防腐剂必须与制剂中的其他成分相容，并且在滴眼剂使用期间必须保持有效。”