[发明专利]用于治疗癌症或免疫性疾病的细胞外基质组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年4月30日提交的美国序列号62/155,360的优先权益，所述专利的全部内容以引用的方式整体并入本文。

发明背景

发明领域

本发明总体上涉及细胞外基质组合物的用途，并且更具体地，涉及细胞外基质组合物抑制细胞增殖的用途。

背景技术

细胞外基质(ECM)是围绕并支持体内哺乳动物组织内可见的细胞的复杂结构实体。ECM经常被称为结缔组织。ECM主要由三种主要类别的生物分子构成，所述生物分子包括结构蛋白(诸如胶原和弹性蛋白)、特化蛋白(诸如原纤蛋白、纤粘蛋白和层粘连蛋白)和蛋白聚糖。

在本领域中已描述了ECM组合物在体外的生长及其在各种治疗应用和医疗应用中的用途。此类ECM组合物的其他治疗应用包括治疗和修复软组织和皮肤缺陷(诸如皱纹和疤痕)。

已证明修复或强化由缺陷(诸如痤疮、手术疤痕或老化)导致的软组织缺陷是非常困难的。多种材料已用于修正软组织缺陷，取得了不同程度的成功，然而，并没有完全安全且有效的材料。例如，硅导致各种生理和临床问题，包括长期副作用，诸如结节、复发性蜂窝织炎和皮肤溃烂。

胶原组合物也已用作用于软组织强化的可注射性材料。胶原是结缔组织的主要蛋白质并且是哺乳动物中最丰富的蛋白质，占总蛋白质含量的约25％。目前在文献中描述有28种类型的胶原(详细列表参见例如下文表1和表2)。然而，体内超过90％的胶原是胶原I、胶原II、胶原III和胶原IV。

不同的胶原材料已用于治疗软组织缺陷，所述胶原材料诸如重构的可注射性牛胶原、交联胶原或其他异种胶原。然而，此类胶原存在若干问题。常见问题包括生产去除潜在免疫原性物质的植入材料以避免受试者的过敏反应的复杂性和高成本。另外，并未证明使用此类胶原的治疗是长效的。

也已描述了可用于软组织修复或强化的其他材料，诸如水凝胶中的生物相容性陶瓷颗粒(美国专利号5,204,382)、热塑性和/或热固性材料(美国专利号5,278,202)、以及基于乳酸的聚合物共混物(美国专利号4,235,312)。另外，也已描述了天然分泌的细胞外基质组合物的使用(美国专利号6,284,284)。然而，已证明此类材料均具有局限性。

因此，需要用于软组织修复和强化并克服现有材料的缺陷的新材料。需要提供安全的、可注射的、长效的、生物可吸收的软组织修复和强化材料。

体外培养的ECM组合物可另外地用于治疗受损组织，诸如受损心肌和相关组织。所述组合物适用作可植入装置(诸如支架或血管假体)上的植入物或生物涂层，以促进器官(诸如心脏和相关组织)中的血管形成。

冠心病(CHD)也称为冠状动脉病(CAD)、局部缺血性心脏病和动脉粥样硬化性心脏病，其特征在于向心脏供应血液和氧气的小血管变窄。冠心病通常由称为动脉粥样硬化的病状导致，当脂肪物质和斑块在动脉壁上累积、从而导致动脉变窄时，发生所述病状。当冠状动脉变窄时，通向心脏的血流可能减慢或停止，从而导致胸痛(稳定型心绞痛)、呼吸短促、心力衰竭以及其他症状。

冠心病(CHD)是美国男性和女性的主要死亡原因。根据美国心脏协会，超过1500万人患有某种形式的所述病状。虽然冠心病的症状和病征在疾病晚期是明显的，但是在发生突发性心力衰竭之前，患有冠心病的大多数个体在疾病进展时数十年并不显示疾病的迹象。所述疾病是突然死亡的最常见原因，并且也是超过20岁的男性和女性的最常见死亡原因。根据美国当前的趋势，一半的健康40岁男性将在未来发展CHD，并且三分之一的健康40岁女性也同样如此。

用于改善患病或以其他方式受损的心脏中的血流的当前方法涉及侵入性外科手术技术，诸如冠状旁路外科手术、血管成形术和动脉内膜切除术。此类手术自然地涉及在外科手术期间和之后的高度固有风险，并且常常仅提供对心脏缺血的临时救治。因此，需要新的治疗选项来增加用于治疗CHD和相关症状的当前可用技术的成功。

体外培养的ECM组合物可另外地用于修复和/或再生受损细胞或组织，诸如软骨或骨软骨细胞。骨软骨组织是与骨或软骨相关或含有骨或软骨的任何组织。本发明的组合物适用于治疗骨软骨缺陷(诸如退行性结缔组织疾病，诸如类风湿和/或骨关节炎)以及由于创伤而患有软骨缺陷的患者的缺陷。