[发明专利]用于药物有效地呼吸同步递送到肺部的方法和系统

说明书

技术领域

本发明涉及药物咽后输注领域，具体地，本发明涉及通过雾化以及呼吸/同步递送来施用肺表面活性剂的方法和系统。

背景技术

早产儿由于广泛的肺不成熟而容易发展为IRDS(婴儿呼吸窘迫综合征)。目前，早产儿RDS的临床处理主要依靠：1)提供呼吸支持；和2)给予外源性肺表面活性剂。目前最为广泛接受的为新生儿提供呼吸支持的方法是避免侵入式机械通气和插管，而采用非侵入性呼吸支持方法，如鼻腔持续气道正压通气(CPAP)、鼻腔间歇正压通气(NIPPV)或高流量鼻腔插管(HFNC)，只要机械通气不是绝对必要的。即使这些方法显示出良好的结果，但它们并不直接解决表面活性剂缺乏的问题，并且大量的新生儿仍需要外源性表面活性剂治疗。肺表面活性剂施用目前通过推注施用来进行，因为这是唯一经临床证明的有效施用方法。不幸的是，推注施用需要插管，这是一个复杂的侵入性过程，可能与几个副作用有关。而且，由于在肺中施用的液体的量以及由于肺阻力突然后续减小，推注施用通常与血液动力学和系统性波动相关联，这进而被认为是婴儿的进一步潜在风险。由于这些影响，人们一直在努力寻找肺表面活性剂施用的替代途径。具体地，雾化给药已被广泛研究。更详细地，商业雾化器沿呼吸机回路插入。到目前为止，这些试验的结果是不确定的，表现出非常差的表面活性剂沉积到肺部。

反过来，沉积不良可能是由于以下一种或多种情况造成的：1)呼吸机连接部位有大量的表面活性剂沉积，2)如果病人处于CPAP下，没有被吸入的表面活性剂在上呼吸道中沉积，然后被新生儿吞噬，而不是达到肺部，以及3)如果雾化器与新生儿的呼吸不同步，那么在呼气期间雾化的表面活性剂被呼出。

Wagner等人已经提出了能够克服这些问题的可能的替代方案(Wagner MH，Amthauer H，Sonntag J，Drenk F，Obladen M“Endotracheal surfactant atomization：an alternative to bolus instillation？”Crit Care Med.2000；28(7)：2540)。它们使用了改进的气管导管，在导管末端插入了雾化器，与典型的雾化相比，仅在吸气时产生了相对较大的颗粒(由操作者手动同步)。尽管存在重大的技术问题，并且尽管需要插管，但是该方法显示出是有效的，并且由米兰基思和理工学院进一步开发(参见专利申请WO2013/160129)。所得到的实施例提供了旨在克服先前方法的局限性的改进。事实上，该装置允许：1)在自主呼吸期间在新生儿的咽部区域中递送表面活性剂；以及2)通过使雾化与吸气呼吸阶段同步来最大化递送的表面活性剂的量。

图1中示意性地示出了WO2013/160129中公开的装置：其包括小的且柔性的雾化导管，其可以插入连接到输注泵和压缩气体源的患者的咽部区域，所述输注泵递送液体药物(例如表面活性剂)。雾化导管包括第一通道和第二通道，在第一通道中液体药物流动以被输送到患者的咽部区域，第二通道在导管的末端处输送加压气流。泵将液体药物柱移向导管末端，以便当药物和加压气体在咽腔中相遇时，液体被破碎成小颗粒，引起药物雾化并将药物输送到病人的肺部。

该系统还包括沿着表面活性剂管线的压力传感器，该压力传感器用于测量表示患者咽腔中的压力的值，该值用来确定患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段，并且仅在吸气阶段期间启用泵。

沿着表面活性剂管线测量的压力将是两个贡献的总和：1)由于药物流过导管而引起的压降，以及2)由于呼吸活动引起的压力波动。

由于药物腔非常薄且药物可能是粘性的，因此与该通道相关的流动阻力可能非常高。而且，由于液体药物必须装入系统中，并且在此过程中，很小的气泡很可能出现在药物管线中，并且这些气泡是可压缩的，所以行为表现得像液压柔顺。高阻力和兼容性的耦合导致潜在的高时间常数，这对系统的操作有两个有害的影响：

1)当输注泵启动时，药物压力的上升时间长，导致从容积泵开始时到表面活性剂在导管末端处流动时的延迟长。

2)由于呼吸信号可以被延迟并被马达启动所掩盖，所以阻止了使呼吸阶段中的表面活性剂递送同步所需的呼吸阶段快速检测。

在专利申请WO2013/160129中，已经用单个导管内腔完成了药物的输送和压力的感测，但是这仅仅是可能的实现方式之一。例如，在由同一申请人，米兰基思和理工学院提交的未公开的未决专利申请PCT/EP2014/072278中，公开了另一实施例，其具有专用于感测呼吸的单独通道。