[发明专利]拟肽大环化合物及其用途

权利要求书

1.一种治疗有需要的人类受试者中被确定为缺乏p53灭活突变的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。

2.一种治疗有需要的人类受试者中缺乏p53灭活突变的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。

3.一种治疗有需要的人类受试者中的在p53基因中具有p53灭活突变的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。

4.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤不是p53蛋白表达阴性的(如表达野生型p53蛋白或具有部分功能性的突变p53蛋白的液体肿瘤)。

5.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤表达具有功能获得突变的p53蛋白(如超级凋亡p53)。

6.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤表达具有导致功能部分丧失的突变的p53蛋白。

7.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤中的细胞仅从p53基因的单个基因组拷贝表达p53。

8.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤表达具有一个或多个沉默突变的p53蛋白。

9.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤中的细胞是p53表达阴性的。

10.如权利要求3所述的方法，其中所述液体肿瘤中的细胞在p53基因的一个拷贝中具有p53灭活突变。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述液体肿瘤中的细胞在p53基因的第二拷贝中具有第二p53灭活突变。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述p53基因的一个拷贝中的p53灭活突变与p53基因的第二拷贝中的第二p53灭活突变相同。

13.如权利要求11所述的方法，其中所述p53基因的一个拷贝中的p53灭活突变与p53基因的第二拷贝中的第二p53灭活突变不同。

14.如权利要求3和10-13中任一项所述的方法，其中所述p53基因中的p53灭活突变导致缺乏从所述p53基因表达p53蛋白，或导致功能部分丧失的部分p53蛋白的表达。

15.如权利要求3和10-13中任一项所述的方法，其中p53基因的第二拷贝中的第二p53灭活突变导致缺乏从所述p53基因表达p53蛋白，或导致功能部分丧失的部分p53蛋白的表达。

16.如权利要求3-15中任一项所述的方法，其中所述液体肿瘤的细胞在p53基因的拷贝中具有至少一个突变，其中与从非突变p53基因的拷贝表达的野生型p53相比，所述突变消除或降低从所述p53基因的拷贝表达的p53蛋白的活性。