[发明专利]用于拷贝数变异检测的方法和系统

说明书

本发明公开了用于确定拷贝数变异的方法和系统。示例性方法可以包括应用样本分组技术来选择参考覆盖度数据，对包括多个基因组区域的样本覆盖度数据进行归一化，以及基于所选择的参考覆盖度数据将混合模型拟合到所述归一化的样本覆盖度数据。示例性方法可以包括基于所述归一化的样本覆盖度数据和所述拟合的混合模型，根据隐马尔可夫模型(HMM)来识别一个或多个拷贝数变异(CNV)。示例性方法可以包括输出所述一个或多个拷贝数变异。

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2015年5月18日提交的美国非临时申请14/714,949的优先权，该非临时申请据此全文以引用的方式并入本文。

背景技术

基因组测序是发现孟德尔疾病遗传基础的有效工具。基因组序列的分析揭示了拷贝数变异(CNV)(例如，个体的基因型中特定基因的拷贝数)的存在。CNV可能在人类疾病和/或药物反应中起到重要作用。然而，从基因组序列数据(例如外显子组序列数据)调用CNV具有挑战性。目前的解决方案是从人类测序读段深度检测CNV，但不太适合数万或数十万数量级的外显子组的大规模人群研究。它们的局限性尤其包括难于整合到自动变异调用管道中，并且不适合检测常见变异。这些和其他缺点在本公开中得以解决。

发明内容

应当理解，以下一般描述和以下详细描述仅仅是示例性和解释性的，而非限制性的。本发明公开了用于确定拷贝数变异的方法和系统。示例性方法可以包括应用样本分组技术来选择参考覆盖度数据，对包括多个基因组区域的样本覆盖度数据进行归一化，以及基于所选择的参考覆盖度数据将混合模型拟合到归一化的样本覆盖度数据。示例性方法可以包括基于归一化的样本覆盖度数据和拟合的混合模型，根据隐马尔可夫模型(HMM)来识别一个或多个拷贝数变异(CNV)。示例性方法可以包括输出所述一个或多个拷贝数变异。

在一个方面，另一种示例性方法可以包括提供包括多个基因组区域的样本覆盖度数据，并且接收参考覆盖度数据的指示。可以基于样本分组技术来选择参考覆盖度数据。该方法可以包括选择一个或多个过滤器来应用于样本覆盖度数据，以便对样本覆盖度数据进行归一化，并且请求基于参考覆盖度数据将混合模型拟合到归一化的样本覆盖度数据。该方法可以包括请求基于归一化的样本覆盖度数据和拟合的混合模型，根据隐马尔可夫模型(HMM)来识别一个或多个拷贝数变异。该方法还可以包括接收所述一个或多个拷贝数变异的指示。

在一个方面，另一种示例性方法可以包括接收包括多个基因组区域的样本覆盖度数据，检索样本覆盖度数据的一个或多个度量，将样本分组技术应用于样本覆盖度数据和参考覆盖度数据以选择参考覆盖度数据的子集，对包括所述多个基因组区域的样本覆盖度数据进行归一化，以及基于参考覆盖度数据的该子集将混合模型拟合到归一化的样本覆盖度数据。该方法可以包括基于归一化的样本覆盖度数据和拟合的混合模型，根据隐马尔可夫模型(HMM)来识别一个或多个拷贝数变异。该方法可以包括输出所述一个或多个拷贝数变异。

额外的优点将在下面的说明书中部分阐述，或者可以通过实践来了解。这些优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。

附图说明

并入本说明书中且构成本说明书一部分的附图示出了实施方案，并且与说明书一起用于解释所述方法和系统的原理：

图1是示出示例性CNV调用管道的流程图；

图2是示出用于确定拷贝数变异的示例性方法的流程图；

图3显示了示出GC含量与覆盖度的关系的坐标图；

图4是示出各种外显子的归一化覆盖度的坐标图；

图5是示出用于估计拷贝数变异的另一种示例性方法的流程图；

图6是示出用于估计拷贝数变异的又一种示例性方法的流程图；

图7是示出用于执行本发明所公开的方法的示例性操作环境的框图；