[发明专利]用于生产(4S)‑4‑[4‑氰基‑2‑(甲基磺酰基)苯基]‑3，6‑二甲基‑2‑氧代‑1‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1，2，3，4‑四氢嘧啶‑5‑甲腈的方法

权利要求书

1.一种呈晶形(A)的式(I)化合物

其特征在于所述化合物的X射线衍射图在7.5、12.4、15.1、18.5、18.7、22.9、24.7和26.5处显示2θ角的峰最大值。

2.呈所述晶形(A)的所述式(I)化合物，其特征在于所述化合物的拉曼光谱在3075、2928、2918、2236、2216、1646、1605、1195、及1004cm^-1处显示最大频带。

3.一种用于生产呈所述晶形(A)的所述式(I)化合物的方法，其特征在于使以一种或多种晶形或作为溶剂合物存在的式(I)化合物在醇，优选乙醇中结晶析出，此后将所得晶体糊状物加热至50-80℃，并在此温度下再搅拌2-5h。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗疾病。

5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防肺和心血管系统疾病以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的方法。

6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防肺动脉压力过高(PAH)和其他形式的肺压力过高(PH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸疾病综合征(ARDS)、肺气肿、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的方法。

7.一种含有多于90重量％的如权利要求1至3中任一项所述的呈所述晶形(A)的式(I)化合物的药物，所述多于90重量％是相对于所含有的式(I)化合物的总量。

8.一种如权利要求1至3中任一项所述的呈所述晶形(A)的式(I)化合物的用途，其用于生产用于治疗肺和心血管系统疾病以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的药物。

9.一种用于通过施用有效量的如权利要求1至3中任一项所述的呈所述晶形(A)的式(I)化合物来治疗肺和心血管系统疾病以及促进伤口愈合，特别是慢性伤口的方法。

10.一种用于生产式(I)化合物的方法

其特征在于使式(IX)化合物

a-1)在甲基化试剂和碱的存在下反应以形成式(XVI)化合物

然后

a-2)使式(XVI)化合物在钯催化剂和仲胺碱的存在下反应以形成式(XXVI)化合物

其中R¹代表甲基，

或

b-1)使其在钯催化剂和仲胺碱的存在下反应以形成式(XXVI)化合物，其中R¹代表氢；

然后

c)使其中R¹代表氢或甲基的式(XXVI)化合物在金鸡纳生物碱和溶剂的存在下反应以形成式(XXVIII)和(XXIX)化合物

其中式(XXVIII)和式(XXIX)中的R¹代表氢，或其中式(XXVIII)和式(XXIX)中的R¹代表甲基；然后

d)分离式(XXVIII)化合物；然后

e)使式(XXVIII)化合物在强酸的存在下反应以形成式(XXVII)化合物

其中R¹代表氢或甲基；然后

b-2)如果式(XXVII)化合物中的R¹代表氢，则使式(XXVII)化合物在烯丙基卤或磺酸盐和碱的存在下反应以形成式(X)化合物

然后

b-3)使式(X)化合物在甲基化试剂和碱的存在下反应以形成式(XXIII)化合物

然后

b-4)使式(XXIII)化合物在钯催化剂和仲胺碱的存在下反应以形成式(XXVII)化合物

其中R¹代表甲基；然后

f)使其中R¹代表甲基的式(XXVII)化合物在活化剂的存在下反应以形成式(XIX)化合物

然后

g)使式(XIX)化合物在脱水剂的存在下反应以形成式(I)化合物；

并且任选地在反应步骤c)之后，分离式(XXIX)化合物

其中R¹代表氢，使式(XXIX)化合物根据步骤e)在强酸的存在下反应以形成式(XXX)化合物

然后使式(XXX)化合物根据反应步骤b-2)在烯丙基卤或磺酸盐和碱的存在下反应以形成式(XXXI)化合物

然后

h)使式(XXXI)化合物在强非亲核碱的存在下在溶剂中以及在同时加热下反应以形成式(IX)外消旋物

然后使式(IX)化合物根据上述反应步骤b-1)、c)、d)、e)、b-2)、b-3)、b-4)、f)和g)反应以形成式(I)化合物；

以及如果需要，分离式(XXIX)化合物的反应步骤，使式(XXIX)化合物根据反应步骤e)在强酸的存在下反应以形成式(XXX)化合物，随后使式(XXX)化合物根据反应步骤b-2)在烯丙基卤或磺酸盐和碱的存在下反应以形成式(XXXI)化合物，然后重复进行反应步骤h)、b-1)、c)、d)、e)、b-2)、b-3)、b-4)、f)和g)一次或多次。