[发明专利]与癌症药物的联合治疗中的NK‑92细胞

说明书

相关专利申请的交叉参考

本申请要求2015年3月27日提交的美国临时申请No.62/139,330的优先权权益，将其完整内容按引用并入。

背景技术

化疗涉及细胞复制或细胞代谢的破坏，并且其仍然是用于癌症的主要治疗选择之一。化疗可以是有效的，但存在严重副作用，例如，呕吐、低白血球(WBC)、脱发、体重减轻和其他毒性作用。由于极端的毒性副作用，许多癌症个体不能成功地完成完整的化疗方案。癌症药物单一疗法还针对抗药性的突变癌症细胞进行选择。

免疫疗法的进展显示出一些益处并且涉及使用免疫系统的对特定靶细胞具有细胞毒性活性的某些细胞。自然杀伤(NK)细胞是构成先天免疫系统主要组成部分的细胞毒性淋巴细胞。自然杀伤(NK)细胞，通常表示约10-15％循环淋巴细胞，结合并杀灭靶向的细胞，包括病毒感染的细胞和许多关于抗原是非特异性的并且没有之前的免疫敏化的恶性细胞。Herberman等，Science 214:24(1981)。通过诱导细胞裂解，发生靶向细胞的杀灭。从受试者血液的外周血淋巴细胞(“PBL”)级分分离用于这个目的的NK细胞，在细胞培养中扩增以获得足够的细胞数量，并且随后重新注入受试者中。NK细胞已经显示出在体外治疗和体内治疗中有一定的有效性。然而，这样的治疗由于不是所有NK细胞是溶细胞性的并且该疗法对于治疗的患者是特异性的事实而变得复杂。

NK-92是在患有非霍奇金淋巴瘤的受试者的血液中发现并且随后在体外永生化的溶细胞性癌细胞系。NK-92细胞源自NK细胞，但缺乏正常NK细胞展示的主要抑制性受体，而仍保留了大部分激活受体。然而，NK-92细胞在人体中不攻击正常细胞，它们也不引发不可接受的免疫排斥反应。NK-92细胞系的表征公开于WO 1998/49268和美国专利申请公开No.2002-0068044中。NK-92细胞已经作为某些癌症治疗中的治疗剂进行评估。然而，NK-92的治疗用途仍然是不可预测的。

由于癌症的严重性和广度，对克服化疗缺点的此类疾病或失调的有效治疗仍然存在很大需求。

发明内容

本文中描述了包含至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物(例如，沙立度胺、顺铂和紫杉醇)的组合物，所述组合物用于癌症治疗的用途和通过将所述组合物施用于受试者来治疗患有(或怀疑患有)癌症的受试者的方法。所述组合物和方法提供了出乎预料的和令人惊讶的结果，即NK-92细胞与癌症药物的组合允许施用比低于在癌症药物单独施用(即，没有NK-92细胞)的情况的剂量的癌症药物，因此，降低了许多癌症药物的有害副作用。

在一个方面中，组合物包含至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物或由至少一种NK-92细胞和至少一种癌症药物组成。在一些实施方案中，组合物包含多种NK-92细胞和癌症药物或由多种NK-92细胞和癌症药物组成。多种NK-92细胞可以包括多种相同或基本上相同的NK-92细胞，例如，源自单个克隆并具有相同、基本上相同或相似表型(如表达相同的表面标志物)的NK-92细胞。术语“基本上相同”包括克隆上相关细胞的表型中的正常和预期的变异。在一些实施方案中，多种NK-92细胞包括具有不同表型的细胞的混合物；例如，源自不同亲本克隆和/或表达不同表面标志物的细胞。此外，在一些实施方案中，组合物包含被修饰以在细胞表面上表达至少一种标志物的NK-92细胞。