[发明专利]用于抑制因子XII的基因表达的组合物和方法

说明书

公开了用于通过RNA干扰机制抑制因子XII(F12)基因表达的RNA干扰(RNAi)引发剂。也公开了包含一种或多种F12 RNAi引发剂与一种或多种能够向肝细胞递送RNAi引发剂的赋形剂的药物组合物。向肝细胞体内递送F12 RNAi引发剂提供了对F12基因表达的抑制和对血管性水肿，包括遗传性血管性水肿(HAE)、静脉血栓栓塞(VTE)和与血管性水肿相关的疾病的治疗。

背景技术

因子XII，一种主要在肝脏中表达并在血液中发现的丝氨酸蛋白酶，在内源性凝血途径和激肽-激肽释放酶系统中有双重功能。激肽-激肽释放酶系统在炎症、血压控制、凝血和疼痛中起作用。因子XII的活性形式(也称为FXII、FC12或哈格曼因子)同时切割凝血级联中的因子XI和激肽-激肽释放酶系统中的前激肽释放酶，分别产生活性形式的FXI和激肽释放酶。

完全失去F12的患者没有出血紊乱。另外，由于基因敲除缺少F12的小鼠被保护免于血栓形成(Renne等，JEM 2005，202∶271-281)。也在F12-抑制性抗体处理的小鼠、兔和灵长类中观察到F12消耗的血栓保护效果(Larsson等，ScienceTransMed，20146∶22ra17)。血栓栓塞事件的现有治疗靶向了凝血途径中下游的酶，这些酶对于通过形成纤维蛋白控制损伤相关的失血而言是关键的，并且因此，用这些试剂治疗对潜在的威胁生命的出血带来负面影响。

遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见的疾病，其特征是严重肿胀的重复发作。身体出现肿胀的最常见区域是四肢、脸、肠道和气道。发作可能是自发的或者可由物理伤口或应激诱导。喉(气道)水中可能是威胁生命的，因为其可能造成窒息致死。

大部分的HAE治疗选项是用于在发作时给予，聚焦于C1INH替代、抑制激肽释放酶、或通过缓激肽2受体信号传导。当前，唯一的长期预防性治疗是C1INH替代疗法。因为血栓形成(包括静脉血栓栓塞，VTE)和血管性水肿被认为通过它们相应途径的过度活化信号传导而发生，所以抑制F12基因表达可用于预防两种类型的病症。

发明内容

本文描述了用于抑制F12基因的体内表达的F12 RNA干扰(RNAi)引发剂及其组合物。本文所述的F12 RNAi引发剂可用于治疗由激肽-激肽释放酶和固有凝血途径的过度活化导致的疾病，如HAE和血栓形成。

本文描述了能够选择性并高效降低F12表达的因子XII(也称为因子12，F12或哈格曼因子)基因特异性RNA干扰(RNAi)引发剂分子(也称为RNAi剂，RNAi引发剂，或引发剂)。使用所述的F12 RNAi引发剂可用于治疗性处理与血管性水肿相关的疾病的方法，包括但不限于：遗传性血管性水肿(HAE)、获得性血管性水肿(AAE)、ACE抑制剂相关血管性水肿、变应性血管性水肿、非组胺能类出血性水肿(INAE)、特发性血管性水肿、栓塞形成、静脉血栓栓塞(VTE)、血栓性闭塞性疾病、围手术期静脉闭塞性疾病预防。使用所述的F12 RNAi引发剂还提供了治疗和预防静脉闭塞性疾病如深静脉血栓形成或肺栓塞，以及治疗或预防动脉血栓栓塞疾病的方法。这类方法包括向对象，例如，人或动物对象给予本文所述的F12 RNAi引发剂。

本文描述了用于抑制人F12基因表达的RNAi引发剂(F12 RNAi引发剂)。各RNAi引发剂包括至少正义链和反义链。正义链和反义链可以是互相部分、基本或完全互补的。本文所述的RNAi引发剂正义和反义链的长度各自可以是16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自可以是17-26个核苷酸。正义和反义链的长度可以相同或不同。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自可以都是26个核苷酸。在其他实施方式中，正义链的长度是约23个核苷酸，而反义链的长度是约21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度是17个核苷酸。本文所述的RNAi引发剂在递送至表达F12基因的细胞后，抑制F12基因在体外或体内的表达。