[发明专利]含有葡萄糖调节的构象转换器的胰岛素类似物

权利要求书

1.一种胰岛素类似物，其含有在A链N-末端处或其附近的通过单体葡萄糖结合部分的修饰和变体B链，所述变体B链在其C-末端处或其附近含有含二醇的修饰或α-羟基羧酸酯修饰。

2.权利要求1的胰岛素类似物，其中所述含二醇的修饰通过含有硫醇基或含有氨基的D-氨基酸的侧链缀合。

3.权利要求2的胰岛素类似物，其中所述D-氨基酸是D-半胱氨酸、D-高半胱氨酸、D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-二氨基丁酸或D-二氨基丙酸。

4.权利要求1至3中任一项的胰岛素类似物，其中所述单体葡萄糖结合部分包含苯基硼酸或卤素修饰的苯基硼酸衍生物。

5.权利要求1至4中任一项的胰岛素类似物，其中所述单体葡萄糖结合部分通过间隔物元件与胰岛素A链缀合，所述间隔物元件任选为具有0至16个碳原子的酰基。

6.权利要求1至5中任一项的胰岛素类似物，其中所述单体葡萄糖结合部分与α-氨基官能团连接。

7.权利要求6的胰岛素类似物，其中所述单体葡萄糖结合部分与在位置A1处取代的D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-二氨基丁酸或D-二氨基丙酸的侧链氨基官能团连接。

8.权利要求6的胰岛素类似物，其中所述单体葡萄糖结合部分与在位置A4处取代的L-赖氨酸、L-鸟氨酸、L-二氨基丁酸或L-二氨基丙酸的侧链氨基官能团连接。

9.权利要求7的胰岛素类似物，其中所述单体葡萄糖结合部分同时与A4取代基的侧链氨基官能团连接，所述A4取代基取自L-赖氨酸、L-鸟氨酸、L-二氨基丁酸和L-二氨基丙酸。

10.权利要求1至7中任一项的胰岛素类似物，其中

所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B1的α-氨基官能团连接，或

所述胰岛素具有残基B1的缺失，且所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B2的α-氨基官能团连接，或

所述胰岛素具有残基B1和B2的缺失，且所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B3的α-氨基官能团连接，或

所述胰岛素具有残基B1-B3的缺失，且所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B4的α-氨基官能团连接。

11.权利要求1的胰岛素类似物，其B链符合SEQ ID NO:7-50中的任一个，且其A链符合SEQ ID NO:51-53中的任一个。

12.权利要求11的胰岛素类似物，其B链符合SEQ ID NO:7-20中的任一个，且其A链符合SEQ ID NO:51-53中的任一个。

13.权利要求11的胰岛素类似物，其中所述B链包含SEQ ID NO:16，且其中所述A链包含SEQ ID NO:51。

14.权利要求1至13中任一项的胰岛素类似物，其在B24位还含有环己烷基丙氨酸。

15.权利要求14的胰岛素类似物，其还含有位置B24的苯丙氨酸的修饰，其选自2-氟-Phe、2-溴-Phe、2-氯-Phe、3-氟-Phe、3-溴-Phe、3-氯-Phe、4-氟-Phe、4-溴-Phe、4-氯-Phe和五氟-Phe。

16.权利要求1至13中任一项的胰岛素类似物，其具有在位置B26通过3-单碘-Tyr或(3,5)-二碘-Tyr进行的酪氨酸修饰。

17.权利要求1至13中任一项的胰岛素类似物，其在位置B13具有谷氨酰胺。

18.权利要求1至17中任一项的胰岛素类似物，其中所述含二醇的修饰是单糖、二糖或寡糖。

19.权利要求1的胰岛素类似物，其中所述含二醇的修饰连接至Ser、Thr、Asn、Gln、Cys或高半胱氨酸的侧链。

20.权利要求19的胰岛素类似物，其中所述含二醇的修饰通过B链的侧链或ThrB27、ThrB30或两个残基延伸内的氨基酸连接。

21.权利要求20的胰岛素类似物，其中所述含二醇的修饰不通过B链的C-末端氨基酸连接。

22.权利要求18的胰岛素类似物，其中所述含二醇的修饰是选自葡萄糖、甘露糖和N-乙酰基-半乳糖的单糖。