[发明专利]乙炔基衍生物

说明书

本发明涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中R¹是氢或F；n是1或2；或涉及其药用酸加成盐。现在已经出人意料地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂(负变构调节剂)，其用于治疗焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)。

技术领域

本发明涉及式I的乙炔基衍生物

其中

R¹是氢或F；

n是1或2

或涉及其药用酸加成盐。

优选的化合物是那些化合物，其中(R¹)_n是氢、3-氟、4-氟或2,5-二氟。

现在已经出人意料地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂(NAM＝负变构调节剂)。具有相似主体核心的化合物已被一般性描述为mGluR5受体的正变构调节剂。出人意料地，已经发现获得高效的mGluR5拮抗剂而不是mGluR5正变构调节剂，其与正变构调节剂相比具有完全相反的药理学。

在固定浓度的谷氨酸盐存在下，mGluR5正变构调节剂(PAM)导致增加的受体活性(Ca²⁺动员)，而变构拮抗剂(负变构调节剂，NAM)导致受体激活的减少。

式I的化合物的出众之处在于具有有价值的治疗性质。它们可以用于治疗焦虑(anxiety)和疼痛(pain)、抑郁症(depression)、脆性X染色体综合征(Fragile-Xsyndrom)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、帕金森病(Parkinson’sdisease)和胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease)(GERD)。

背景技术

在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用进行。

谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即促离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，并且还属于G-蛋白偶联受体的家族。

目前，已知这些mGluR的八种不同的成员，并且这些成员中的一些甚至具有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：

mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，并且mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。

属于第一组的代谢型谷氨酸受体的负变构调节剂可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，如帕金森病、脆性X染色体综合征、自闭性障碍(autistic disorder)、认知障碍(cognitive disorder)和记忆缺失(memory deficit)，以及慢性和急性疼痛和胃食管反流病(GERD)。