[发明专利]用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗

说明书

序列表

本申请包含已经以ASCII格式经电子提交的序列表，并将其全部内容并入本文以供参考。所述ASCII复本于2016年5月4日创建，名称为MS231PCT_SL.txt，并且大小为8,236字节。

背景技术

多发性骨髓瘤是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于增殖指数低且生命期延长的分泌型浆细胞在骨髓中的潜在积累。该疾病最终攻击骨骼和骨髓，导致整个骨骼系统发生多种肿瘤和病变。

所有癌症的约1％，以及所有血液恶性肿瘤的略高于10％，可归因于多发性骨髓瘤(MM)。老年人口的MM发病率增加，诊断时的中位年龄约为61岁。目前可用于多发性骨髓瘤的疗法包括化学疗法、干细胞移植、(沙利度胺)、(硼替佐米)、 (帕米膦酸钠)和(唑来膦酸)。目前的治疗方案，包括化疗剂如长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、阿霉素，和泼尼松或地塞米松的组合，仅产生约5％的完全缓解率，并且中位生存期约为从诊断时间起为大约36-48个月。使用高剂量化疗随后自体骨髓或外周血单核细胞移植的最新进展已经使完全缓解率和缓解期增加。然而，总生存期仅稍微延长，并且没有获得已治愈的证据。最终，甚至在单独用干扰素-α(IFN-α)或与类固醇组合的维持疗法下，MM患者也经常复发。

CD38是在这样的恶性B细胞、浆细胞和其他淋巴细胞上表达的抗原的实例。归因于CD38的功能包括粘附和信号传导事件中的受体介导以及(外-(ecto-))酶促活性。作为胞外酶，CD38使用NAD+作为用于形成环ADP-核糖(cADPR)和ADPR、以及烟酰胺和烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NAADP)的底物。cADPR和NAADP已显示作为 Ca2+活动的第二信使起作用。通过将NAD+转化为cADPR，CD38通过调节NAD诱导的细胞死亡(NCID)来调节细胞外NAD+浓度，从而调节细胞存活。除了经由Ca2+的信号传导外，CD38信号传导通过与T细胞或B细胞上的抗原-受体复合物或其它类型的受体复合物(例如MHC分子)的交互调节而发生，并且以这种方式参与几种细胞应答，还参与IgG的转换和分泌。

对CD38特异性的抗体描述于WO1999/62526(Mayo Foundation)； WO200206347(Crucell Holland)；US2002164788(Jonathan Ellis)，其全部内容并入本文以供参考；WO2005/103083(MorphoSys AG)，美国序列号10/588,568，其全部内容并入本文以供参考，WO2006/125640 (MorphoSys AG)，美国序列号11/920,830，其全部内容并入本文以供参考，以及WO2007/042309(MorphoSys AG)，美国序列号12/089,806，其全部内容并入本文以供参考；WO2006099875(Genmab)，美国序列号11/886,932，其全部内容并入本文以供参考；和WO08/047242 (Sanofi-Aventis)，美国序列号12/441,466，其全部内容并入本文以供参考。

发明内容

本发明涉及在患有复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者中借助CD38单克隆抗体MOR202的第一次人临床试验中观察到的某些令人惊讶的发现。

为了确定进一步研究和治疗患者的适当剂量，完成了药代动力学数据和临床应答的全面评估。令人惊讶的是，观察到患者的总体应答率、应答持续时间、进展时间(TTP)和/或无进展生存期(PFS)之间的相关性，给药量为8mg/kg或更多、或16mg/kg或更多。

令人惊讶的是，发现接受每周一次q1w 16mg/kg给药的患者的总体应答率显著高于接受每两周一次q2w4mg/kg或每周一次q1w4 mg/kg的患者、和/或接受每两周一次q2w8mg/kg或每周一次q1w8 mg/kg的患者。

因此，能够基于这些发现来选择用于进一步研究和治疗患者的适当剂量选择。

附图说明

图1示出抗体MOR202的可变结构域的氨基酸序列。

图2示出接受至少1个治疗周期的群组5-8的患者的治疗的最佳应答和时间。

图3示出接受至少1个治疗周期的群组5-8的患者的M蛋白的最佳变化。

图4示出在患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的成年受试者中的 MOR03087(MOR202)临床试验中，MOR202剂量相比于总体应答的结果。

图5示出在患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的成年受试者中的 MOR03087(MOR202)临床试验中，根据最佳应答的MOR202的谷浓度。