[发明专利]用于包含乐伐替尼和依维莫司的联合疗法的生物标志

说明书

提供了预测患有肾细胞癌的人类受试者是否需要包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的联合疗法的生物标志。本文所描述的这些生物标志、组合物、以及方法对于为患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的受试者选择适当治疗模式并对其进行治疗是有用的。

技术领域

本发明总体上涉及生物标志和肾细胞癌。

背景技术

许多激酶抑制剂已被发展为抗肿瘤剂。例如，一组具有针对受体酪氨酸激酶的抑制性活性的化合物(例如，血管内皮生长因子受体(VEGFR))已知能抑制血管发生并且被视为一种新型抗肿瘤剂。乐伐替尼(lenvatinib)甲磺酸盐(也称为E7080)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶向VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、转染重排受体(rearranged during transfection receptor)(RET)、KIT、以及血小板源性生长因子受体(PDGFR)。美国食品和药物管理局已经批准乐伐替尼甲磺酸盐为LENVIMA^TM，用于局部复发性或转移性、进行性、放射性、碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。正在进行其他肿瘤类型(包括肾细胞癌、肝细胞癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌)的2期和3期研究。

不幸的是，大多数抗肿瘤疗法与不期望的副作用(例如，深度恶心、呕吐、或严重疲劳)相关。特别是当使用多种抗肿瘤剂作为联合疗法时，需要对这些副作用进行控制。并且，尽管抗肿瘤治疗已经取得了成功，它们未对所有接受它们的患者生产显著的临床响应，却导致了不期望的副作用、延迟、以及治疗无效相关的成本。因此，强烈地需要可以用于在给药前预测受试者对抗肿瘤剂(特别是当其用于联合疗法中时)的响应的生物标志。

WO 2012/157672披露了，在黑色素瘤患者的一个亚组中，这些患者具有野生型B-raf和PTEN或者具有突变的B-raf和PTEN，高水平的Ang2、IL6、CXCR4、COL4A3、MEIS1、FGF9、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、或VEGFR1和低水平的SHC1、NRP2、ARHGAP22、SCG2、或PML预示了对乐伐替尼化合物的响应性。

WO 2012/166899披露了，在患有甲状腺癌或肾癌的受试者中，低水平的Ang2、VEGFA、IFNG、或可溶的KDR或高水平的IL-6、IL-13、PDGFAB、CSF3、CCL3、CCL4、FLT4、或FGF2预示了对乐伐替尼化合物的响应性。然而，WO 2012/166899没有公开或表明，Ang2可用于预测，与用另一种抗肿瘤剂的单一疗法相比，肾脏癌患者对包含乐伐替尼化合物和该另一种抗肿瘤剂(如依维莫司(everolimus))的联合疗法的偏好。

WO 2014/185540公开了在患有子宫内膜癌的受试者中，低水平的Ang2预示了对乐伐替尼化合物的响应性。然而，WO 2014/185540没有公开Ang2可以用作肾细胞癌患者对包含乐伐替尼化合物和依维莫司的联合疗法的响应性的预测，更不用说相对于用依维莫司的单一疗法，对这种联合疗法的偏好。

US 2012/0077837公开了治疗肿瘤的方法，该方法包括向患者给予乐伐替尼化合物(例如乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司。然而，US 2012/0077837没有公开或表明Ang2可以用作肾细胞癌患者对包含乐伐替尼化合物(例如乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的联合疗法的响应性的预测，更不用说相对于用依维莫司的单一疗法，对这种联合疗法的偏好。

文献(Llovet等人，Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]，18(8):2290-2300(2012))报道了在患有晚期肝细胞癌患者中，尽管血管生成生物标志Ang2和VEGF是存活期的预测因素，但是这些生物标志不能预测对血管生成抑制剂-索拉非尼的响应性。

因此，并不能期望一种像Ang2的血管生成生物标志在所有癌症中充当用于对血管生成抑制剂的响应性的生物标志。

发明内容