[发明专利]阿法替尼游离碱及其马来酸氢盐的多晶型形式

权利要求书

1.阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式F，特征在于下述中至少一个：

a)X-射线粉末衍射图具有位于5.1、11.0、17.9、20.2、20.8和25.7±0.2度2θ的峰；

b)X-射线粉末衍射图与图1中描绘的基本上相同；

c)如通过差示扫描量热法(DSC)测量，吸热峰位于115±2℃；和

d)如通过热重量分析(TGA)测量，重量损失为约2.6±1％。

2.根据权利要求1的阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式F的制备方法，包括：

a)将阿法替尼溶于乙酸乙酯中；

b)加入马来酸；和

c)分离阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式F。

3.根据权利要求2的方法，其中马来酸以马来酸在乙酸乙酯中的溶液加入。

4.阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式G，特征在于下述中至少一个：

a)X-射线粉末衍射图具有位于5.1、9.7、10.7、21.6、25.7±0.2度2θ的峰；

b)X-射线粉末衍射图与图3中描绘的基本上相同；

c)如通过差示扫描量热法(DSC)测量，吸热峰位于152±2℃；和

d)如通过热重量分析(TGA)测量，重量损失为约0.4±1％。

5.根据权利要求4的阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式G的制备方法，包括：

a)将阿法替尼溶于二甲基甲酰胺中；

b)加入马来酸；

c)加入甲基叔丁基醚；和

d)分离阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式G。

6.根据权利要求5的方法，其中在步骤b)之后且在步骤c)之前，将溶液冷却至-5至30℃，优选0至10℃的温度。

7.根据权利要求5的方法，其中马来酸以马来酸在二甲基甲酰胺中的溶液加入。

8.阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式H，特征在于下述中至少一个：

a)X-射线粉末衍射图具有位于5.4、6.5、10.2、12.7、17.7、21.7和25.3±0.2度2θ的峰；

b)X-射线粉末衍射图与图5中描绘的基本上相同；

c)如通过差示扫描量热法(DSC)测量，吸热峰位于118±2℃；

d)如通过热重量分析(TGA)测量，重量损失为约0.6±1％。

9.根据权利要求8的阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式H的制备方法，包括：

a)将阿法替尼溶于乙腈中；

b)加入马来酸；和

c)分离阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式H。

10.根据权利要求9的方法，其中马来酸以马来酸在乙腈中的溶液加入。

11.阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式I，特征在于下述中至少一个：

a)X-射线粉末衍射图具有位于5.5、6.2、11.3、22.2和25.1±0.2度2θ的峰；

b)X-射线粉末衍射图与图7中描绘的基本上相同；

c)如通过差示扫描量热法(DSC)测量，吸热峰位于114和169±2℃；和

d)如通过热重量分析(TGA)测量，重量损失为约4.2±1％。

12.根据权利要求11的阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式I的制备方法，包括：

a)将阿法替尼溶于二甲基甲酰胺中；

b)加入马来酸；

c)加入二氯甲烷；和

d)分离阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式I。

13.根据权利要求12的方法，其中马来酸以马来酸在二甲基甲酰胺中的溶液加入。

14.阿法替尼马来酸氢盐的结晶形式J，特征在于下述中至少一个：

a)X-射线粉末衍射图具有位于4.9、10.9、18.3、20.3、25.3和26.1±0.2度2θ的峰；

b)X-射线粉末衍射图与图9中描绘的基本上相同；

c)如通过差示扫描量热法(DSC)测量，吸热峰位于123、136和158±2℃；和

d)如通过热重量分析(TGA)测量，重量损失为约1.9±1％。