[发明专利]纳米粒子免疫偶联物

说明书

本文揭示适用于治疗和/或诊断的纳米粒子免疫偶联物。所述免疫偶联物具有不大于20纳米的直径(例如，平均直径)(例如，如通过水溶液、例如盐水溶液中的动态光散射DLS所测量)。在某些实施例中，所述偶联物是附接有单链抗体片段的基于二氧化硅的纳米粒子。

相关申请案的交叉参考

本申请案主张于2015年4月7日提出申请的美国申请案第62/144,278号和于2015年4月23日提出申请的美国申请案第62/151,943号的权益，所述申请案的揭示内容的全文以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明通常涉及纳米粒子免疫偶联物(例如，直径小于20纳米)，其可用于例如检测、预防和/或治疗癌症和其它疾病。

政府资助

本发明是在由NIH授予的批准号U54CA199081-01的政府支持下完成。政府具有本发明中的某些权利。

背景技术

纳米治疗剂和/或诊断剂递送媒剂通常为大小介于1-1,000nm范围内的大分子或超分子多组分系统，其固有地为治疗剂(例如，不含活性医药成分)或用作治疗剂或诊断剂递送系统。迄今为止，脂质体纳米粒子和生物剂包含较大比例的FDA批准产品数量或临床试验中用于治疗和/或检测多种癌症类型的产品数量，而多种基于聚合物的粒子调配物目前处于早期试验中。

所需候选纳米治疗剂递送系统共享以受控方式纳入和释放药物化合物的共同特征，此可有利地改变药物生物利用度和药代动力学，同时最小化脱靶毒性。理想地，将成像标记纳入其中以评价其精确定位和疾病位点处的滞留。

然而，这些系统利用不同机制发挥功能。例如，抗体药物偶联物(ADC)主要通过活性靶向肿瘤细胞和条件性释放药物分子来实现较低药物毒性。在结合细胞表面抗原时，在细胞内化和胞内体摄取后发生活性药物释放。另一方面，基于脂质体和聚合物的药物递送系统通常为被动地负载有较大有效负载(对于Doxil为约10,000个药物分子)或成像剂的显著较大的组装复合体(约20-150nm直径)，其通常已缺乏靶向能力(BIND-014除外)。因此，这些复合体主要依赖于熟知的高渗透长滞留(EPR)效应来成功地递送纳米调配药物。尽管脂质体的间隙渗透可因其大小而较差，但游离药物通过未完全理解的多种机制释放。例如，阿巴生(Abraxane，约140nm)依赖于不同方式来增强疏水化合物的生物利用度。在此情形下，白蛋白和药物(紫杉酚)的特定调配物形成初始复合体，估计其在注射时进而分散成较小的蛋白质-药物聚集体。

转移性疾病可有效地用免疫疗法来治疗；然而，较大亚群将因缺乏抗原突变或癌症的免疫逃避性质而无反应。另外，尽管辐射疗法(RT)是癌症的标准治疗，但会发生局部失效。临床前数据指示，RT可加强免疫疗法的全身效能，同时活化先天和适应性免疫系统可增强RT的局部效能。

业内仍需要可用于检测、预防和/或治疗癌症和其它疾病的平台。

发明内容

本文描述靶向诊断和/或治疗平台的靶特异性纳米粒子免疫偶联物(例如，结合到粒子表面的单链抗体片段)。在某些实施例中，纳米粒子免疫偶联物的直径小于20nm(例如，6到10nm)。发现此小大小在治疗和/或成像应用中提供优点。例如，所揭示免疫偶联物可提供经改良的患病组织靶向和减少的器官(例如，肝)非特异性摄取。较小免疫偶联物还可展示降低的免疫反应性，由此进一步改良效能。