[发明专利]使用湿法制粒的莫能星水可分散颗粒

说明书

本公开提供了水可分散颗粒制剂，其包含约5％‑约80％(w/w)的莫能星；约1％‑约20％(w/w)的一种或多种表面活性剂；约1％‑约30％(w/w)的一种或多种粘合剂；约1％‑约90％(w/w)的一种或多种填充剂；和至多约2％(w/w)的水。本公开还提供了用于制备水可分散莫能星颗粒制剂的方法。本公开进一步提供了给动物施用治疗有效量的水可分散莫能星颗粒制剂的方法。

莫能星(monensin)是从细菌肉桂地链霉菌(Streptomyces cinnamonensis)中分离的离子载体抗生素。在兽医药中，莫能星可以因多种目的有利地施用于动物。例如，治疗有效剂量的莫能星的施用可以用于治疗或预防酮体症和/或胃气胀，以提高产乳效率、提高乳中的乳蛋白质含量、提高矿物质摄取、促进体重增加、提高饲料转化效率以及提供期望的再生优势。

莫能星难溶于水，因此难以找到足够并且实用的给动物施用液体莫能星的方式。由于其在水中的溶解性差，所以莫能星通常以干粉形式在动物饲料和/或干液体乳替代物组合物中施用。在一些情况下，将干粉与液体饲料混合，以试图为动物提供更一致和受控的剂量。然而，由于莫能星的溶解性差，所以莫能星会沉淀出溶液，在静置时在液体组合物中生成莫能星浓度梯度，使得顶层含有无效低浓度的莫能星，而底层包含有毒和有害浓度的莫能星，导致用这些组合物饲喂的动物中毒。在施用之前需要剧烈混合以确保在显著浓度梯度因沉降开始出现之前摄入。这类干粉组合物通常不会均匀分布在液体饲料中足够的时间期限，以使其以这种方式应用是实用的或安全的。

因此，尽管莫能星施用的干燥制剂已经可用并使用了数十年，但是已知动物不能始终被诱导食用干燥形式的莫能星。不受任何理论的约束，推定莫能星的干燥制剂可以具有动物偏好低于不含莫能星的制剂的味道。结果，动物可能减少其含有莫能星的组合的摄入和摄取。正如推定的，干燥莫能星制剂的味道可能对兽医实践存在问题。例如，该味道可以降低莫能星自身的摄入，从而抑制其治疗有效性。此外，该味道可能降低组合的矿物质混合物和饲料的消耗，因此，由于营养摄入的减少，潜在地可能促成动物中的无数其它问题。

莫能星的液体制剂是已知的。例如，欧洲专利申请No.0,139,595(Koffolk(1949)Ltd.)公开了用于反刍动物和家禽的液体莫能星组合物，其中抗生素溶解在可溶性有机溶剂中，并且在使用中将得到的溶液与液体饲料、液体维生素浓缩物或饮用水混合。莫能星的液体制剂也被配制为水悬浮浓缩物。例如，新西兰专利No.272574(Eli LillyCompany(NZ)Limited)公开了莫能星的碱水悬浮浓缩液。

水可分散颗粒制剂可以提供优于其它类型的已知液体莫能星制剂的优点，例如包装、易于处理和安全性。典型地，水可分散颗粒制剂是自由流动的、低粉尘并且易于分散在水中以形成可以通过常规喷嘴的非常小的颗粒的均匀悬浮液。新西兰专利No.596,017(Glenmark IP Limited)公开了水可分散的离子载体抗生素颗粒制剂。然而，令人遗憾地，Glenmark中公开的水可分散的离子载体抗生素颗粒制剂具有显著的缺陷。一个缺陷在于制备水可分散颗粒的优选方法采用高压干法制粒方法(例如压紧)。这种受限的方法依赖于使用高压干燥压紧来产生致密的饼状物并且将致密的饼状物以机械方式破碎以产生不规则尺寸和形状的角形碎片。不规则尺寸和形状的角形碎片对于最终使用者而言是非常无效的。重要的是，颗粒尺寸接近并且堆密度合理地一致，以使其能够由最终使用者按体积精确测量。水可分散颗粒的体积测量是最终使用者为便利性优选的而不是必须称出现场使用情况中所需的质量。Glenmark公开了所得颗粒的平均粒径为约0.15mm-3mm。这类颗粒的尺寸范围非常宽，作为结果，由于不同尺寸部分的堆密度的差异，产品在容器的移动和运输期间可能会发生分聚，从而使得精确的体积测量变得困难。