[发明专利]用于治疗干燥综合征的特定三氟乙基喹啉类似物

说明书

N‑{(R)‑1‑[8‑氯‑2‑(1‑氧基吡啶‑3‑基)‑喹啉‑3‑基]‑2,2,2‑三氟乙基}‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑基胺在治疗和/或预防干燥综合征中是有效的。

本发明涉及已知化合物的新治疗用途。更特别地，本发明涉及包含氟化的乙基侧链的特定的经取代喹啉在治疗干燥综合征中的用途。

N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺具体公开于WO 2012/032334中。所述公开文献中描述的化合物被声明为作为药学试剂是有益的，特别是在不良炎性病症、自身免疫病症、心血管病症、神经变性病症、代谢性病症、肿瘤学病症、伤害感受性病症或眼病症的治疗中。

然而，WO 2012/032334中并没有具体公开或暗示其中描述的化合物在干燥综合征的治疗方面可能是有益的。

干燥综合征是慢性自身免疫障碍，其中免疫细胞攻击并且破坏外分泌腺(主要是唾液腺和泪腺)。干燥综合征的特征性症状是广义的干燥，特别是口(口腔干燥症)和眼睛(干眼症；干燥性角膜结膜炎)。干燥综合征可以引起皮肤、鼻和阴道干燥，并且可以影响其它身体器官，包括肾、血管、肺、肝、胰腺、脑和周围神经系统。干燥综合征在临床上被分类为“原发性”障碍(由自身发生)或“继发性”病症，其中其伴随至少一种其它结缔组织疾病如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎发生。

相信干燥综合征在至多3％的人口中发生，地理上的流行性方面很少或没有变化。女性中生发所述疾病的可能性九倍高于男性。发病的平均年龄为40-60，其中干燥综合征的流行通常随着年龄增加。

干燥综合征可能损害身体的重要器官，其中症状可能稳定、恶化或缓解。一些患者可能仅经受干眼和口干的轻微症状，而其他的则忍受良好的健康之后严重疾病的虚弱循环。虽然一些患者可以单独治疗他们的症状，但是其他则必须忍受视力模糊、持续的眼睛不适、复发性口腔感染、腮腺肿大、嘶哑、吞咽和吃东西困难等。虚弱疲劳和关节痛可能严重降低生活质量。

干燥综合征的疗法目前还不是已知的，也不存在恢复腺体分泌的有效治疗。现有的治疗通常是有症状的和支持性的，并且包括水分替代疗法(例如以缓解眼和口干燥的症状)和各种形式的润滑。处方药是可得的，包括环孢素以帮助治疗慢性干眼症，以及西维美林或毛果芸香碱有助于刺激唾液流。也将抗炎剂如甲氨蝶呤和羟氯喹开处方用于改善肌肉骨骼症状。然而，只要因为目前可得的药物的宽范围的副作用，则它们都不是理想的。

现已令人惊讶地发现，N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺在干燥综合征的体内动物模型中是有效的。

本发明因此提供了用于治疗和/或预防干燥综合征的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺：

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了治疗和/或预防干燥综合征的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给予有效量的如上所述的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了如上所述的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防干燥综合征。