[发明专利]B-RAF激酶抑制剂的马来酸盐、其结晶形式、制备方法和用途

权利要求书

1.5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的盐，其中所述盐具有下式(II)的结构：

2.权利要求1的盐，其为结晶形式。

3.权利要求2的盐，其为结晶形式A*，其特征在于其粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的7个或更多个衍射峰：6.3±0.2°、8.9±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.6±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、28.3±0.2°、28.6±0.2°、29.0±0.2°、29.4±0.2°和30.4±0.2°。

4.权利要求2的盐，其为结晶形式A，其特征在于其粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的衍射峰：8.3±0.2°、11.2±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.8±0.2°和22.5±0.2°。

5.权利要求3的盐，其特征在于其粉末X射线衍射图为图2。

6.权利要求4的盐，其特征在于其粉末X射线衍射图为图17。

7.制备权利要求3的结晶形式的盐的方法，其包括以下步骤：

(a)将5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮的游离碱或除了马来酸盐之外的盐溶于溶剂或溶剂混合物以形成溶液或混悬液；将所得溶液或混悬液与马来酸混合以形成混合物；且使5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮倍半马来酸盐以目标结晶形式沉淀析出；或

(b)将5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮倍半马来酸盐溶解或混悬于溶剂或溶剂混合物；且使5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮倍半马来酸盐以目标结晶形式沉淀析出，

其中：

所述操作(a)或(b)包括使用异丙醇-水v/v60/40作为溶剂以产生结晶形式A*。