[发明专利]用于癌症的治疗

说明书

本发明涉及6‑{4‑[1‑(丙‑2‑基)哌啶‑4‑基]‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基}‑N‑(吡啶‑4‑基)吡啶‑2‑甲酰胺或其可药用盐，其用于治疗CNS癌症。本发明还涉及与辐照和/或化学治疗剂的组合治疗，其用于治疗癌症。

引言

本文描述的发明涉及CXCR4拮抗剂6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺在治疗CNS癌症中的用途。本发明还涉及6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺与辐照和/或化学治疗剂组合以用于治疗癌症(包括CNS癌症)的用途。

背景技术

CXCR4是G蛋白偶联受体，其天然内源性配体是细胞因子SDF-1(基质细胞衍生因子-1(stromal derived factor-1)；也称为CXCL12)。CXCR4最初作为CD4的辅助受体被发现，其用于使嗜T细胞系的(X4)HIV-1进入T细胞。已证实CXCR4的控制(manipulation)(与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组合)改善造血(Broxmeyer等，2005)和内皮祖细胞(Pitchford等，2009)干细胞动员(mobilization)的结果。CXCR4-SDF-1相互作用还是癌症干细胞在人体中运输的主要调节因素(Croker和Allan，2008)，并且在高表达SDF-1的器官中，在多种类型的癌细胞的进展和转移中发挥关键作用(Zlotnik，2008)。

数种类型的癌症(包括非小细胞肺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤)表达CXCR4和SDF-1，其与癌症干细胞的维持(Wang等，2006；Croker和Allan，2008)和治疗后肿瘤的复发密切相关。此外，已经表明CXCR4在实验性肿瘤中新血管形成方面起作用(Kioi等，2010)。

特别令人感兴趣的是，观察到许多癌症中CXCR4表达与表现出干细胞样特征(即，它们具有致瘤性)的小细胞群体有关。这些干细胞样细胞在特定组织培养条件(无血清加EGF和FGF)下富集，并且与介导转移性扩散密切相关(参见，例如Hermann等，2007)。在CNS癌症(包括原发性脑肿瘤)中，这些细胞与癌症通过大脑的扩散密切相关(Zagzag等，2008)。

在人中，CNS癌症包括神经胶质瘤，最常见的原发性脑肿瘤类型。神经胶质瘤起源于脑的支持性神经胶质细胞(supporting glial cells)，并且通常与严重的预后相关。基于来源细胞，神经胶质瘤包括：星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤(oligodendrocytomas)、胶质母细胞瘤、少突胶质瘤等。包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)的高级星形细胞瘤是成人中最常见的内在脑肿瘤。

神经胶质瘤是通过它们是否主要表现为星形胶质细胞或少突胶质细胞形态进行组织学定义的。神经胶质瘤通过细胞性、核异型性、坏死、有丝分裂特征和微血管增生-与生物侵袭性行为相关的所有特征来分级。在有关神经胶质瘤的几十年的临床经验中已经开发了这种诊断系统，并且现在已经成为神经肿瘤学的基石。世界卫生组织星形神经胶质瘤的分类方案分为四(4)级。较轻恶性肿瘤属于I级(纤维状细胞星形细胞瘤)和II级(星形细胞神经胶质瘤)，而更恶性肿瘤则指定为III级(间变性星形细胞瘤)和IV级(GBM)。少突胶质瘤和混合神经胶质瘤(具有少突胶质细胞和星形细胞组分二者的神经胶质瘤)存在于低级(II级)和更恶性变体(III级)中。