[发明专利]疼痛治疗

说明书

技术领域

本发明涉及慢性疼痛的治疗，具体地涉及癌性疼痛的治疗。

背景技术

本说明书中对任何现有技术的提及不是承认或暗示该现有技术以任何权限形成普通常识的一部分。

慢性疼痛是总体上延伸超越了痊愈的预期时段的疼痛。慢性疼痛的一些定义是指与可能持续少于30天的急性疼痛、以及1至6个月的持续时间的亚急性疼痛相比，从开始起已经持续多于3至6个月的疼痛。在相关地关联的病症是不可治疗的或并不痊愈的情况下，慢性疼痛可能存在整个病症的持续时间。因此，通常可能在许多癌症和糖尿病的形式中观察到慢性疼痛。

慢性疼痛可以处于由伤害感受器的持久性激活引起的“伤害性”疼痛的形式。在一些情况下，疼痛可以由产生或响应于疼痛信号的非伤害性神经纤维的产生引起或促进。“浅表伤害性疼痛”由皮肤或浅表组织中的伤害感受器激活，然而“深部伤害性疼痛”可能源自器官(即“内脏痛”)，或源自躯体组织(“躯体痛”)，例如韧带、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉。躯体痛可以呈现为酸痛、较不局部的疼痛，然而内脏痛，尽管是很局部的，但可以是牵涉性痛，因此它可能难以确定疼痛的来源。

慢性疼痛也可以按“神经性”疼痛的形式存在，它是由神经系统的损伤或退行性变性引起的。神经系统损伤可以在以下项中出现：各种癌症(例如来自癌症中的神经组织压迫或侵染)、糖尿病、感染、自身免疫性疾病和对外周或中枢神经组织的创伤或物理性损伤。“外周神经性疼痛”源自外周神经系统，并且可以按以下形式存在：灼伤、刺痛、刺穿或针刺感(pins and needle sensation)。“中枢神经性疼痛”起因于脑或脊髓。

“触觉异常疼痛”，它是对正常无害的刺激的疼痛超敏反应，可以在患有慢性疼痛的个体中观察到。“痛觉增敏”，它是伤害刺激的增加的痛觉，可以是慢性疼痛的另一个症状。

处于癌性疼痛形式的慢性疼痛可以被机械地分类为伤害性疼痛或神经性疼痛。伤害性疼痛最常发生自进入对伤害刺激具有高敏感性的结构(例如骨骼、内脏、胸膜、血管和其他软组织)的压力、浸润或肿瘤侵袭。来自转移性肿瘤损害骨骼的疼痛、来自胸膜受累、囊状器官扩张、胸腔积液和腹水的疼痛是常见的。由于恶性或转移性肿瘤的神经浸润或侵袭，或由于良性肿瘤生长引起的神经压迫可能是神经性疼痛的具体原因。

很久以前已经认识到ATP和嘌呤能信号传导参与了伤害感受。在1966年，证明了当应用于人类皮肤时，ATP可以引发疼痛。在20世纪90年代，细胞外ATP被视为功能性神经递质，Falk S.等人，2012，J.Osteo.[骨质疏松症杂志]文章ID 758181。今天，很好地确定了ATP在疼痛传递中的作用：Tsuda M.等人，2010，Brain Res.Rev.[脑研究评论]63：222-232。

已知肿瘤部位与细胞外ATP水平增加相关，并且在肿瘤间质中，ATP以数百微摩尔的范围存在，而在健康组织中，是基本上不可检测的。(Pellegatti P、Raffaghello L、Bianchi G、Piccardi F、Pistoia V等人(2008)Increased Level of Extracellular ATP at Tumor Sites：In Vivo Imaging with Plasma Membrane Luciferase.[在肿瘤部位的细胞外ATP水平增加：用质膜荧光素酶体内成像]PLoS ONE3(7)：e2599.doi：10.1371/journal.pone.0002599)。据信这些肿瘤局部高浓度可能是癌症相关疼痛信号的来源。

据信感觉神经纤维上的一系列伤害感受器参与了ATP介导的疼痛信号的传递。具体地，嘌呤能受体(包括P2X配体门控的离子通道受体和P2Y G蛋白偶联的受体)的ATP介导的激动作用，现在已经被确定为直接参与疼痛传递。这些受体在神经性疼痛的发展中以及在伤害性疼痛传递中具有关键作用(Falk等人，同上)。