[发明专利]用于增强治疗性免疫细胞的功效的方法

权利要求书

1.一种工程T细胞，所述工程T细胞是CD3/TCRαβ阴性T细胞，所述CD3/TCRαβ阴性T细胞包含第一多肽和第二多肽，所述第一多肽包含嵌合抗原受体(CAR)，所述第二多肽包含与定位结构域连接的靶结合分子，

其中，所述靶结合分子包含结合CD3ε的单链可变片段(scFv)，

其中，所述scFv包含分别具有SEQ ID NO:12和13中所示的氨基酸序列的VH和VL，

其中，所述定位结构域包含保留信号传导结构域，所述保留信号传导结构域包含内质网(ER)保留序列、高尔基体保留序列或蛋白酶体定位序列，所述ER保留序列包含氨基酸序列KDEL(SEQ ID NO:4)、KKXX(SEQ ID NO:9)或KXD/E(SEQ ID NO:10)，所述高尔基体保留序列包含氨基酸序列YQRL(SEQ ID NO:11)，其中，X是任何氨基酸，所述蛋白酶体定位序列包含PEST基序SEQ ID NO:7，并且

其中，所述与定位结构域连接的靶结合分子下调CD3/TCRαβ复合物的细胞表面表达。

2.根据权利要求1所述的工程T细胞，其中所述工程T细胞是同种异体T细胞。

3.根据权利要求1或2所述的工程T细胞，其中所述工程T细胞是自体T细胞。

4.根据权利要求1或2所述的工程T细胞，其中所述定位结构域进一步包含源自CD8α、CD8β、4-1BB、CD28、CD34、CD4、FcεRIγ、CD16、OX40、CD3ζ、CD3ε、CD3γ、CD3δ、TCRα、CD32、CD64、VEGFR2、FAS或FGFR2B的跨膜结构域。

5.根据权利要求1所述的工程T细胞，其中所述CAR包含抗CD19 scFv结构域、4-1BB刺激信号传导结构域和CD3ζ信号传导结构域。

6.根据权利要求5所述的工程T细胞，其中所述工程T细胞诱导CD19+癌细胞的细胞毒性。

7.根据权利要求1所述的工程T细胞，其中所述CAR包含抗CD3 scFv结构域、4-1BB刺激信号传导结构域和CD3ζ信号传导结构域。

8.根据权利要求7所述的工程T细胞，其中所述工程T细胞诱导CD3+癌细胞的细胞毒性。

9.一种包含根据权利要求1至8中任一项所述的工程T细胞的药物组合物在制备用于治疗有需要的患者的自身免疫性疾病或病毒性疾病的药物中的用途。

10.一种包含根据权利要求1至8中任一项所述的工程T细胞的药物组合物在制备用于降低或消除患者的移植物抗宿主病的可能性的药物中的用途。

11.一种包含根据权利要求1至8中任一项所述的工程T细胞的药物组合物在制备用于治疗有需要的患者的癌症的药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症是CD3+癌症、CD19+癌症、或B细胞恶性肿瘤。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤选自由以下组成的组：复发性或难治性急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和大B细胞淋巴瘤。