[发明专利]用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体

说明书

技术领域

本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂(即，司美匹韦(simeprevir))的合成方法和合成中间体。因此，还提供了最终用于制备司美匹韦的方法。

技术背景

丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝炎的主要原因，慢性肝炎可以发展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病、和HCC(肝细胞癌)，从而使其成为肝移植的主要原因。

司美匹韦现已批准(至少在美国、欧洲和日本)用于治疗某些类型的HCV。它例如按照EMA的产品特性的概要被批准与其他药剂组合使用。

HCV基因组复制是由许多酶介导的，其中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A。司美匹韦通过抑制这种酶起作用，并且在临床中已经显示出针对HCV的显著活性和吸引人的药代动力学特征，使得司美匹韦批准。它具有以下结构：

若干个国际专利申请，包括WO 2007/014926、WO 2008/092955、WO 2010/072742、WO 2011/113859、WO 2013/041655、以及WO 2013/061285，披露了经许多不同的中间体(其中一些本身是新的)获得司美匹韦的许多不同的方法。在这些专利文献中，还存在那些方法中使用的关于相关方法或某些中间体的其他参考文献。

参考文献本身可以参考这些方法的全部细节，但是很明显，某些中间体，特别是在下文中提及的I，可以是司美匹韦合成中的重要中间体(方案1)。

方案1

已经在现有技术(方案2)中描述了I的首次合成，其中从外消旋的酮二酸IV开始，并且经过外消旋的内酯酸VI的形成，该内酯酸VI通过非对映异构体盐与辛可尼丁VII的结晶来拆分。然后允许该化合物与仲胺VIII反应，以提供内酯-酰胺IX，该内酯-酰胺IX进一步用甲醇转化为化合物I(另外的细节除其他之外在WO 2010/072742中进行了描述)。对此类方法的可替代的方案/改进尤其在WO 2013/041655中进行了描述。

方案2

进一步的合成，例如在WO 2011/113859中描述的用于制备中间体I的那些也是已知的。参考方案3，可以看出，通过非对映异构体盐X或XI分别与马钱子碱或(1R，2S)-麻黄碱的结晶，酮二酸IV的拆分可以在合成的更早期进行。将由此获得的富对映体酮二酸XII进一步转化为I(方案3)。

方案3

除了上述提及的方法之外，还有若干种其他已知的方法来制备司美匹韦。然而，如上所述，上述化合物I可以用作重要的中间体。尽管存在制备I的方法，但仍需要可替代的和/或改进的方法。

使用酶条件用于制备某些中间体的方法在由Hans Hilpert等人，J.of Med.Chem[药物化学杂志].56卷(23)，2013，9789-9801页，以及由Rosenquist等人，Acta Chem.Scand.[斯堪地纳维亚化学学报]，46卷(11)，1992，1127-1129页的期刊文章进行了描述。

比如，现在可以提供可替代的和/或改进的方法来制备中间体I和II(如在方案1中描述)，并且因此提供用于制备司美匹韦(参见在方案1中的III)的可替代的和/或改进的方法。

发明内容

在一方面，本发明涉及用于制备具有化学式(I)的化合物的方法