[发明专利]关节脂肪垫制剂及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年1月28日提交的美国临时申请序列号62/108,696和于2015年1月28日提交的美国临时申请序列号62/108,709的权益，所述申请的全文均以这种特定的引用方式纳入本文。

技术领域

本发明总体上涉及治疗受试者的疼痛、炎症或疾病的制剂。更具体地，本发明涉及用于局部施用至受试者的关节脂肪垫的制剂，所述制剂提供治疗剂向关节腔和周围组织的持续释放。本发明还涉及通过向患有关节炎、自身免疫疾病、术后疼痛或具有经外科手术替换的关节的受试者的关节脂肪垫施用持续释放制剂来治疗所述受试者的疼痛或炎症的方法。

背景技术

关节炎是最常见的慢性健康问题和残疾的常见原因之一，影响了美国4500多万名成年人。预计到2020年，这一数字将上升到6000万或人口的18％。关节炎基金会将关节炎描述为一个复杂的肌肉骨骼疾病家族，包括超过100种不同的疾病或病症，其破坏关节、骨骼、肌肉及其他结缔组织，阻碍了身体运动或使其停止。骨关节炎(OA)是关节炎的最常见形式并且是65岁以上成年人残疾的主要原因。OA——也称为“退行性关节病”——可能是由累积的关节磨损或由关节创伤或损伤导致的。类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性关节炎，通常影响20岁以上人群的膝盖、手和肘关节。无论关节炎的类型如何，所有关节炎疾病的常见症状包括不同程度的疼痛、肿胀、功能限制和关节僵硬。

除了OA和RA之外，关节炎基金会还定义了100多种关节炎疾病和病症，包括强直性脊柱炎、焦磷酸钙脱水晶体沉积病(CPPD或假痛风)、Ehlers-Danlos综合征、纤维肌痛、第五病、巨细胞动脉炎、痛风、幼年型关节炎、莱姆关节炎、肌炎、牛皮癣性关节炎、雷诺现象、反应性关节炎(莱特尔综合征)、反射性交感神经营养不良综合征、舍格伦综合征、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮和腱炎。一些关节炎病症是其他疾病或病症的继发病。

目前关节炎(包括OA)的疗法的目标是减轻疼痛及其他相关的关节炎相关症状。目前用于管理OA疼痛的疗法包括口服止痛剂或皮质类固醇、用外用止痛剂(例如，NSAID、辣椒素)局部处理以及关节内注射皮质类固醇或粘性补充剂(viscosupplements)。口服止痛剂具有很大的局限性，因为它们可能不能提供足够的疼痛缓解，并且经常产生不可耐受的副作用，例如常规NSAID使用者的胃肠道出血和肾毒性、阿片类药物的成瘾或呼吸抑制以及不良的药物相互作用。局部注射皮质类固醇可减少疼痛一小段时间(1-3周)，但重复推注之后具有长期的副作用，包括软骨分解或库兴氏综合征；此外，它们对于糖尿病患者是不可耐受的。施用粘性补充剂(如透明质酸)尽管耐受性好但并不总是有效。

关节炎的慢性性质通常需要长时间的治疗。通常已知治疗剂的局部施用可以提供优于导致全身暴露的施用方式的益处。局部施用的益处包括增强局部功效和/或减少与器官或组织暴露于药剂(其中药剂没有带来益处和/或可引起损伤)相关的副作用。以这种方式，局部施用药剂可以改善药剂的治疗指数，同时减轻全身效应的风险。这对于慢性病症(例如OA)尤其有益。

通常用全身和/或局部制剂的组合来治疗患有关节炎的患者，以在疾病进展期间应对炎症和疼痛。将药物局部递送到受影响的关节可用于减轻患者的炎症和疼痛，同时减轻全身副作用的风险。已对数种化合物和递送方法进行了研究并将它们用于局部地治疗动物和人类受试者的疾病，并取得了不同程度的成功(Larson et al.，Intra-articular depot formulation principles：role in the management of postoperative pain and arthritic disorders，J Pharm Sci，97(11)，4622-4654，2008)。提高功效和增加治疗效果持续时间从而最小化注射次数的方法是研究的主要关注点和新治疗方式的首要任务。

脂肪垫(脂体或“脂肪体”)包括包封的脂肪组织的累积。脂肪组织包含紧密堆积的脂肪细胞，并且含有大量的毛细血管和神经末梢。关节内脂肪垫(位于关节内的脂肪垫)被多孔滑膜包围。脂肪垫可有助于将滑液润滑剂铺展到关节。考虑到关节脂肪垫的位置、功能、及体积(在某些情况下)、脂肪垫的病理作用(例如在OA中)以及周围滑膜的孔隙度，脂肪垫可用作持续释放药物递送制剂的注射位置，并用于促进药物从包埋脂肪垫的药物递送系统中向患有关节炎的受试者的关节腔中扩散。药物的局部递送可以使与全身暴露相关的不期望的影响最小化。