[发明专利]IL‑7部分与聚合物的缀合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2015年3月11日提交的美国临时专利申请号62/131,634的优先权的权益，该临时申请的披露内容以其全文通过引用结合在此。

技术领域

尤其，本发明的一个或多个实施例总体上涉及包含IL-7部分(即具有与人IL-7类似的至少某种活性的部分)及水溶性、非肽聚合物的缀合物。另外，本发明涉及(尤其)包含缀合物的组合物、用于合成缀合物的方法以及施用组合物的方法。

背景技术

细胞因子是免疫系统的刺激物并且因此可用作药物。例如，干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)、白介素-2(IL-2)和粒细胞/巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)全部都是已批准的药物。该类药物用于治疗患有病毒感染、癌症和免疫系统失调如自身免疫疾病的个体，并促进癌症化疗后免疫系统的恢复。不幸的是，这些蛋白质可以刺激对自身的免疫应答，导致患者发展针对治疗性蛋白质的抗体。这些抗体还可以抑制在患者体内内源性产生的相同蛋白质的功能，产生对患者健康的潜在的长期后果。

白介素-7(“IL-7”)是促进T细胞、长期记忆T细胞、B细胞和其他免疫细胞的存活和/或增殖的细胞因子。该细胞因子与IL-7受体结合，IL-7受体是细胞表面蛋白质并且由两个不同的较小的蛋白质链(即IL-7受体-α和常见的γ)组成。Kroemer等人(1996)Protein Eng.[蛋白质工程]9(12)：1135-1142。IL-7似乎扩大T细胞谱系以允许肿瘤抗原的更多样化靶向。IL-7的这些和其他活性已经使细胞因子成为治疗性蛋白质的潜在候选物以用于治疗免疫系统已被癌症化学疗法、HIV感染或其他疾病、障碍或化学暴露损伤的患者。然而，基于其免疫刺激特性，治疗性施用的IL-7预期诱导针对自身的抗体应答。因此，在本领域中需要产生较少免疫原性但是保持刺激免疫系统的特性的IL-7的改进版本。

此外，在外源性施用IL-7后可发生的相对高水平的IL-7可导致IL-7受体的表达中的极大且持续的降低。参见，例如，Ghazawi等人(2013)Immunology and Cell Biology[免疫学与细胞生物学]91：149-158。因此，本领域的另一种需要是以避免与相对高水平激动剂相关的IL-7受体的表达降低的方式导致持续水平的IL-7激动剂的基于IL-7的治疗。

尤其，本发明的一个或多个实施例因此是针对与IL-7相比具有以下特征中的一个或多个的IL-7形式：降低的免疫原性；减少的或减缓的消除；免疫应答的激活更定位到肿瘤环境；以及通过JAK/STAT途径的持续且持久的信号传导，以及包含这些缀合物的组合物以及如在此所描述的相关方法，它们据信是新的并且完全未由现有技术提出。

发明内容

因此，在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基。

在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基，其中该IL-7部分的残基通过可释放键与水溶性聚合物共价连接。

在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基，其中该IL-7部分的残基通过不可释放键与水溶性聚合物共价连接，优选地其中该水溶性聚合物具有大于5,000道尔顿的重均分子量。

在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基，其中该IL-7部分不含不涉及二硫键合的半胱氨酸残基。

在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基，其中该IL-7部分具有与人IL-7相比额外的半胱氨酸残基，并且该水溶性聚合物与该额外的半胱氨酸残基共价连接。

在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与分枝的水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基。

在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基，其中该IL-7部分的胺通过除酰胺键外的键与该水溶性聚合物共价连接。

在本发明的一个或多个实施例中，提供一种缀合物，该缀合物包含与水溶性聚合物共价连接的IL-7部分的残基，其中该IL-7部分的胺通过胺键与该水溶性聚合物共价连接。