[发明专利]用于在脂肪族羧酸存在下制备酯化纤维素醚的方法

说明书

一种用于制备纤维素醚的酯的方法包括以下步骤：使纤维素醚与二羧酸酐或与二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应，其中所述酯化是i)在不存在酯化催化剂的情况下，或在每摩尔的纤维素醚的脱水葡萄糖单元不超过0.1摩尔的酯化催化剂存在下，和ii)在脂肪族羧酸存在下进行，其中摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是至多12/1。

技术领域

本发明涉及用于在脂肪族羧酸存在下制备纤维素醚的酯的改进方法。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途以及其制备方法在所属领域中一般是已知的。美国专利第4,226,981号和欧洲专利申请EP 0 219 426公开用于制备纤维素醚的混合酯(如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通过在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐和作为反应介质的乙酸存在下用丁二酸酐和乙酸酐使羟丙基甲基纤维素酯化。

国际专利申请WO2014/031447和WO2014/031448公开通过在脂肪族羧酸(如乙酸)存在下，和在碱金属羧酸盐存在下使纤维素醚酯化而制造纤维素醚的酯。WO2014/031447和WO2014/031448分别公开所制造的酯化纤维素醚的重量平均分子量分别取决于酯化方法中所采用的乙酸/纤维素醚和碱金属羧酸盐/纤维素醚的分子比。国际专利申请WO2014/031446公开用于制造酯化纤维素醚的方法，其需要减少量的碱金属羧酸盐和乙酸。

在现有技术中还已知(例如如在国际专利申请WO 2005/115330中公布)HPMCAS适用于提高水溶性不佳的药物的生物利用率。此为极其重要的，因为几乎70％的新颖药物候选物是低水溶性化合物。一般来说，水溶性不佳的药物具有低生物利用率。HPMCAS旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解所必需的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物利用率，即，摄取后个体对其的体内吸收。

HPMCAS在水性液体中的溶解度由于存在丁二酸酯基(也称为丁二酰基(succinylgroup/succinoyl group))而具有pH依赖性。HPMCAS是已知的用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃部酸性环境中，HPMCAS被质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠的具有较高pH的环境中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity,James W.,《用于医药剂型的水性聚合物涂层(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms)》,New York:M.Dekker,1989,第105-113页中。上文所提及的文章《用于医药剂型的水性聚合物涂层》在第112页图16中说明了具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基取代度的若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间随HPMCAS中和度的变化。取决于HPMCAS以及存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有在约0.55与1之间的中和度时，其是可溶的。中和度低于约0.55，则所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中都不可溶。

涂布有酯化纤维素醚(如HPMCAS)的剂型防止药物在胃部酸性环境中失活或降解，或防止药物刺激胃，而且在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开了肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开了用于制备纤维素醚的混合酯(如HPMCAS)的方法。