[发明专利]阿普斯特缓释制剂

说明书

本发明涉及阿普斯特缓释制剂。具体而言，本发明涉及一种阿普斯特的组合物，在体内具有高的生物利用度的缓释制剂。具体而言，提供一种含有阿普斯特缓释组分和其定位释放组分的缓释药物制剂，其在体外释放试验中，释放速率平稳、恒定。

技术领域

本发明提供了一种难溶性药物阿普斯特的缓释制剂，具体而言，为含缓释组分和定位释放组分的缓释药物制剂，所述的药物制剂在体外释放试验中，释放平缓，可以保证血药浓度平缓，作用持久。

背景技术

阿普斯特，化学名N-[2-[(1S)-1(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-2，3-2H-1，3-二氧-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺结构如下图所示：

阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶抑制剂，特别针对环磷酸腺苷(cAMP)具有特异抑制性。PDE4抑制作用可导致细胞内cAMP水平增加，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。

阿普斯特是一种难溶性化合物，为BCSIV类药物，在水中几乎不溶，可以用于银屑病的治疗。银屑病是一种常见的皮肤疾病，其特征是慢性炎症性病变，长期困扰患者且不易治疗。目前临床应用较多的是生物制剂，主要的生物制剂包括TNF-α抑制剂，白细胞介素-12、23(IL-12/IL-23)抑制剂和以B细胞和T细胞为靶点的抗体，目前用于银屑病治疗的生物制品发展迅速且临床效果显著，但生物制品一般为注射给药，在银屑病需要长期治疗控制，因此在银屑病的全身长期治疗中生物制品往往存在依从性低、易耐受等问题。针对以上情况，阿普斯特作为一种可以口服的治疗银屑病的药物有很大的优势。

目前已经上市的阿普斯特制剂为普通片，长期使用时服药方式为每日两次各30mg，间隔12h。而阿普斯特缓释片可以将服药次数改为每日一次，使患者的依从性更高，同时血药浓度波动更小，可大大减少服药期间的副作用。因此缓释片对于长期服药的患者有很大优势。

而由于阿普斯特的胃肠道副作用较严重，而副作用的发生频率与血药浓度关系密切，目前上市的速释片需要采用滴定给药方式逐日增加，具体给药方式见下表，使患者的依从性不高。

基于上述原因，在临床上迫切需要一种服用后在体内血药浓度更为平缓的阿普斯特缓释制剂。具体而言，这种阿普斯特缓释制剂可以减少每天的服药次数，增加患者服药的顺应性，这对于需要长期服药的患者而言是很有必要的。同时，这种阿普斯特缓释制剂在服用后释药速度平稳，在体内可以缓慢释放，减小了每日两次服药产生的血药浓度波动，可以大大减小副作用发生率。

WO2013119607公开了利用羟丙基纤维素等高分子聚合物作为缓释骨架材料的缓释药物组合物，从其说明书中药物释放数据来看，所述缓释药物的释放度呈现线性关系，不能达到好的缓释释放效果。

US20140370092公开了一种口服制剂，由含不同缓释成分的组分制备而成，其中一种为用单层包衣剂包裹的缓释组分，另一种为用双层包衣剂包裹的缓释组分。按所述方法制备而成的片剂或胶囊剂的释放度不够平缓，释放量不恒定，如利其技术方案并不能很好的解决现有技术问题，即减少服药次数同时，保证患者血药浓度波动更小，提供药物利用度，同时减少服药期间的副作用。

发明内容

本发明提供了一种缓释药物制剂，含有阿普斯特缓释组分和定位释放组分的缓释制剂，通过两种不同释药行为的组分相结合，调节阿普斯特口服后在体内的释放行为，从而保证口服后的阿普斯特血药浓度相对普通片更加恒定，减小服药后的血药浓度波动，显著降低副作用发生率且作用时间更持久，进而减少服药次数。