[发明专利]吡咯并吡啶化合物的结晶形式

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35USC§119(e)要求于2015年2月26日提交的美国临时申请号62/121,396的权益，所述临时申请出于所有目的以引用的方式整体并入。

发明领域

本文公开了对疾病如癌症具有治疗活性的吡咯并吡啶化合物及其盐、溶剂合物和水合物的结晶形式，及其制备方法。

发明背景

CHK1是调控细胞周期进展的丝氨酸/苏氨酸激酶并且是细胞内DNA损伤应答中的主要因子。已显示CHK1抑制剂使肿瘤细胞对多种基因毒性剂如化学疗法和放射敏感。美国专利号8,178,131论述了CHK1的多种抑制剂，包括化合物(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)，其在临床试验中被研究用于治疗各种癌症。

需要的是(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺及其盐、溶剂合物和水合物的具有改善的药物特性的形式。

发明概述

一个方面包括选自以下各项的化合物的结晶形式，和药物组合物、制剂及其制造方法：(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。

另一个方面包括选自以下各项的化合物的结晶形式或其药物制剂在疗法中的用途：(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。

另一个方面包括治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用选自以下各项的化合物的结晶形式或其药物制剂：(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。

一个方面包括(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的乙酸、乙二磺酸或富马酸盐或其水合物的结晶形式、药物组合物、制剂及其制造方法。

另一个方面包括(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的乙酸、乙二磺酸或富马酸盐或其水合物的结晶形式或其药物制剂在疗法中的用途。

另一个方面包括治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的乙酸、乙二磺酸或富马酸盐或其水合物的结晶形式或其药物制剂。

附图说明

图1示出了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺乙酸盐的结晶形式的X射线物理表征。

图2示出了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺乙二磺酸水合物的结晶形式的X射线物理表征。

图3示出了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺富马酸水合物的结晶形式的X射线物理表征。

图4示出了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的非溶剂化游离碱的结晶形式(形式A)的X射线物理表征。

图5示出了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的非溶剂化游离碱的结晶形式(形式A)的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。

图6示出了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的非溶剂化游离碱的结晶形式(形式B)的X射线物理表征。

图7示出了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的非溶剂化游离碱的结晶形式(形式B)的DSC。