[发明专利]来自通过分子层沉积封装的颗粒的控制释放

说明书

技术领域

发明涉及(颗粒)缓释材料((particulate)slow-release material)，特别是用于例如疾病的治疗。发明还涉及用于生产这种(颗粒)缓释材料的方法。发明还涉及用于生产(颗粒)缓释材料的装置。

背景技术

活性组分(active components)(如药物)的缓慢释放在领域内已知。例如US2009162429，描述了具有活性组分的持续释放的药物(pharmaceutical)或营养食品(nutraceutical)组合物，所述活性组分包含至少一种包覆的颗粒(coated granule)；包覆的颗粒由包含所述活性组分的颗粒组成，并用包含赋形剂的组合的至少两种涂层包覆。US2009162429还描述了用于制备组合物的过程。US2009162429，除了别的之外，描述了包含至少一种提供活性组分的持续释放的包覆的颗粒的药物或营养食品组合物，包覆的颗粒由包含活性组分的颗粒组成，并由至少两种涂层包覆，其中涂层包含以下的赋形剂的组合：(i)至少一种丙烯酸的酯和甲基丙烯酸的酯的共聚物(a)，具有小于或等于8％的季铵基的摩尔百分比；(ii)丙烯酸的酯和甲基丙烯酸的酯的第二共聚物(b)，具有大于8％的季铵基的摩尔百分比；其中(a)/(b)的重量比从60/40至80/20，并且其中基于组合物的总重量，(a)的干重含量从2.5％至5.0％。

Chaoqiu Chen等人在Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,p.9196-9200中描述了纳米孔氮掺杂的二氧化钛(在由分子层沉积产生的可见光照射下具有优异的光催化活性)。他们宣称展示了用于制备纳米孔的氮掺杂的TiO₂薄膜的新型的MLD过程。该过程基于使用TiCl₄(前体A)、乙醇胺(前体B)、丙二酰氯(前体C)的四步ABCB反应序列。

US2013/0084312描述了用于传递生物活性试剂的生物相容聚合纳米颗粒，以及用于制备颗粒的方法。该技术的聚草酸纳米颗粒示出了适合用于在药物传输中应用的所需颗粒尺寸和大体上一致或狭窄的颗粒尺寸分布。聚草酸纳米颗粒可以包括可溶于水的、不充分溶于水的、或不溶于水的药物。纳米颗粒是无毒的并且用于人体中通常是安全的。被给予体内后，具有高含量的生物活性试剂包埋其内的纳米颗粒可以安全地将试剂传输至目标位点并以可控的速率稳定地释放药物。

Renske Beetstra等人在Chem.Vap.Deposition 2009,15,p.227-233中描述了使用原子层沉积用于涂覆颗粒的大气压过程。

Giseop Kwak等人在Macromolecules 2004,37,p.2021-2025中描述了通过一步式分子内-和分子间Knoevenagel反应的有色的和发光的脂肪族聚酯。据描述，在主链上含有丙二酸酯基团的脂肪族聚酯通过在三甲胺存在下丙二酰氯和乙二醇的一步反应制得。

发明内容

在过去的二十年里，很多努力已经投入到药物传输系统的开发中，它们克服了传统方法的缺点如由于不可预知的浓度水平、进入血液之前药物在消化道中的降解、非个性化性质等引起的毒性作用。伴随着这种开发，蛋白质和多肽已因其惊人的特异性和生物活性而成为药物的自然选择。然而，由于它们的生物利用度较低，它们的给予一直主要受限于亲本的路线(parental route)。壳内活性药物组分的封装是控制时间和空间释放的有吸引力的方式(通过改变涂层的厚度或成分)。为此，已基于封装方法开发许多新型并高效的药物传输系统。然而，许多现有技术的解决方法遭遇如可靠性、层厚度的控制等问题的困扰，当例如药物必须以可控的方式传输给一个人时，可能会有不理想的效果。

因此，发明的一个方面提供了可替换的材料，它进一步优选地至少部分消除上文描述的缺点中的一个或多个。进一步地，发明的一个方面提供了用于生产这种可替换的材料的方法，它进一步优选地至少部分消除上文描述的缺点中的一个或多个。仍然，本发明的一个方面提供了用于生产这种材料的可替换的装置，它进一步优选地至少部分消除上文描述的缺点中的一个或多个。

分子层沉积(molecular layer deposition)(MLD)被用于在流化床反应器中包覆微米级的蛋白质颗粒。我们的结果表明，用MLD包覆的颗粒的溶解速率随包覆周期数的增加而迅速降低，而未包覆的颗粒立即溶解。