[发明专利]用于改善皮肤外观的组合物和方法

说明书

本发明主要涉及可注射组合物，更具体地，涉及用于处理皮肤细纹的基于透明质酸的组合物。

目前，用于改善全脸或其他重要皮肤表面区域的皮肤质量的可注射处理选项需要多个处理疗程(通常3-4次处理，每次3至4周)，并且具有较短的效果持续时间。

皮肤由表皮和真皮构成。最外面的表皮由具有下层基膜的复层扁平上皮组成。表皮不含血管，通过真皮的扩散获得营养。构成表皮的主要细胞类型是角化细胞，也存在黑素细胞和朗格汉斯细胞。这层皮肤负责维持身体内的水分，并阻挡有害化学物质和病原体。

真皮位于表皮下方并且包含许多结构，包括血管、神经、毛囊、平滑肌、腺体和淋巴组织。真皮(dermis或corium)的厚度通常为3-5mm，是人皮肤的主要组成部分。真皮由结缔组织网络组成，主要是提供支撑的胶原纤维和提供弹性的弹性组织。主要细胞类型是成纤维原细胞、脂肪细胞(储存脂肪)和巨噬细胞。透明质酸(HA)是真皮组分的一部分，并且是细胞外基质的主要成分。

面部老化的发生是多种因素的结果：皮肤内的固有变化、重力效应、面部肌肉对皮肤的作用(动力性皱纹(dynamic lines))、软组织损失或移位以及骨损失和组织弹性损失。当表皮开始变薄时，皮肤老化，导致与真皮的结合处变平。随着人变老，胶原减少，并且胶原束(其使皮肤充盈)变得松散并丧失强度。当皮肤失去弹性时，其较少能够耐受拉伸。加上重力、肌肉拉力和组织改变，皮肤开始起皱纹。水分流失和细胞之间的键的断裂也降低皮肤的屏障功能，这会导致皮肤的孔径增大。

众所周知，眼睛通常是第一个显示老化迹象的面部特征。因为眼睛周围的皮肤较薄，所以眼睛周围的皮肤变化比脸的其余部分更早发生。眼睛周围的皮肤含有较少的腺体，并经受不断的眨眼、眯眼、摩擦和拉动。当脸颊开始下垂时面中部老化，引起鼻唇沟皱褶。鼻唇沟皱褶是从鼻子的两侧到嘴角的皱纹。随着面部老化，在面部较低区域，面部组织下降。这导致所谓的“笑纹”。这些以及其他皱褶和皱纹目前通常用皮下和真皮注射面部美容填充剂来处理，面部美容填充剂增加皮肤所失去的体积，从而减少皱褶和皱纹外观。

透明质酸(HA)(hyaluronic acid，也称为hyaluronan)，目前是真皮填充剂中最常使用的组分之一。透明质酸是天然存在的水溶性多糖，特别是糖胺聚糖(glycosaminoglycan)，其为细胞外基质的主要成分，广泛分布在动物组织中。透明质酸在所有物种和组织中的结构相同，这使得该多糖成为用作健康和医药中的生物材料的理想物质。

HA具有优异的生物相容性，并且与胶原蛋白不同，其在植入前不需要任何皮肤测试。此外，HA具有结合大量水的能力，使其成为优异的软组织丰盈剂(volumizer)。

为了提高HA在体内的寿命，真皮填充剂中的HA通常是交联的。化学交联HA通过在合适的反应条件下将未交联HA与交联剂进行反应而形成。

通常认为粘度高的基于HA的真皮填充剂——例如高度交联和/或由高分子量HA制成和/或具有高HA浓度的填充剂——倾向于在体内持续更长时间。相反地，通常认为粘度低的基于HA的真皮填充剂——例如较轻度交联和/或由低分子量HA制成和/或具有低HA浓度的基于HA的真皮填充剂——可能具有较短的体内持续时间。自然地，通过针注射高粘度材料相对更加困难，通常比注射较低粘度的材料需要更低规格(gauge)的针(例如，相比于27G或30G，需要21G或23G的)。已经证明难以开发一种既容易通过高规格针(即细针)注射又具有延长的体内持续时间的基于HA的组合物。

发明内容

本发明涉及可注射组合物，更具体而言，涉及用于皮内注射到皮肤中的可注射组合物。该组合物和方法通过填充浅表皮肤凹陷、和/或改善皮肤质量和外观而提供改善的皮肤外观和质量。一方面，该组合物和方法提供改善的皮肤纹理、增加的皮肤水合和增加的弹性中的至少一种。

一方面，本发明的组合物是基于透明质酸(HA)和HA的药学上可接受的盐，例如透明质酸钠(NaHA)。许多长效、高度可注射的本发明组合物包含由较低分子量HA制成的交联HA基质。在一些实施方案中，组合物具有较低的HA浓度。有利地，本文中提供的许多组合物具有延长的效果持续时间。例如，本文中提供的许多本发明组合物和方法具有三个月、四个月、六个月、至一年或以上的效果持续时间，而不需要每三至四个星期进行多次重复处理(如采取常规皮内注射处理方法所常见地)。