[发明专利]针对TAU的抗体和其用途

说明书

针对人类tau聚集体的单克隆抗体、包含此类tau抗体的组合物，和使用此类tau抗体治疗神经退行性疾病(包括阿尔兹海默氏病、进行性核上性麻痹和匹克氏病)的方法。

本发明处于医学领域中。具体而言，本发明涉及针对tau的抗体、包含此类tau抗体的组合物和使用此类tau抗体治疗神经退行性疾病(包括阿尔兹海默氏病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)和匹克氏病(PD))的方法。

Tau是促进微管组装和稳定性的轴突微管结合蛋白。AD和PSP是神经退行性疾病，其病理上特征在于异常tau聚集。更具体而言，据信在AD和PSP中过度磷酸化的tau促进不溶性tau原纤维聚集，导致微管去稳定和神经元毒性。细胞培养和鼠模型研究已显示，tau聚集体跨越神经元突触连接而扩展且隔离单体(天然或非聚集)tau，从而诱导tau聚集体形成。在神经退行性疾病诸如AD和PSP中的tau聚集和累积的神经解剖学进展表明，tau原纤维聚集沿神经元网络传播，最后导致微管去稳定且最后导致神经元功能局部受损。

tau聚集的密度和神经解剖学定位与AD和PSP神经病学症状和疾病进展强烈相关。例如，在AD中，tau形成神经元内神经纤维缠结(NFT)，其倾向于依次从横嗅(transentorhinal)区至边缘区，至新皮质区发展，且其与痴呆症的严重程度和神经元损失的程度相关。在PSP中，tau聚集可见于皮质下区和皮质区内的神经元、星状胶质细胞和寡树突胶质细胞中，且已显示聚集的tau的密度与神经元损失的严重程度相关。

针对tau的抗体是已知的。例如，美国专利号8,926,974和国际公开号WO2011/026031、WO2012/049570和WO2013/050567公开针对tau的抗体和tau抗体用于治疗神经退行性疾病诸如AD的用途。然而，迄今为止仍没有批准用于治疗用途的靶向tau的抗体且目前尚无批准用于AD或PSP的疾病改变疗法。因此，仍需要替代性tau抗体。具体而言，仍需要特异性结合tau聚集体且减少tau聚集体形成、NFT形成和神经元损失的传播的替代性tau抗体。优选地，此类tau抗体也具有良好物理化学性质以有助于开发、制造和/或配制。

本发明提供结合人类tau的单克隆抗体且其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中LCVR包含互补决定区(CDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3且HCVR包含CDR HCDR1、HCDR2和HCDR3。根据本发明的具体实施方案，LCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO.3给出，LCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO.4给出，LCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO.5给出，HCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO.6给出，HCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO.7给出且HCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO.8给出。在一个实施方案中，本发明提供结合人类tau的单克隆抗体，其包含LCVR和HCVR，其中LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO.9给出且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO.10给出。在另一个实施方案中，本发明提供结合人类tau的单克隆抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列由SEQ ID NO.1给出且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO.2给出。

本发明提供结合人类tau的单克隆抗体。在一个实施方案中，本发明提供结合人类tau的构象表位的单克隆抗体。在一个具体实施方案中，人类tau的构象表位包括人类tau的氨基酸残基7-9和312-322，其中人类tau的氨基酸序列由SEQ ID NO.13给出。

本发明进一步提供包含本发明的单克隆抗体和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本发明提供治疗AD、PSP或PD的方法，其包括向有需要的患者施用本发明的药物组合物。

另外，本发明提供治疗神经退行性疾病的方法。更具体而言，本发明提供治疗AD、PSP或PD的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本发明单克隆抗体。

本发明还提供本发明单克隆抗体，其用于疗法中。更具体而言，本发明还提供本发明单克隆抗体，用于治疗AD、PSP或PD。