[发明专利]包括雷洛昔芬以及维生素D或其衍生物的复合胶囊

说明书

提供了复合胶囊及其制备方法。复合胶囊包括：雷洛昔芬单独层，其包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐；维生素D单独层，其包括维生素D或其衍生物，其中雷洛昔芬单独层和维生素D单独层在复合胶囊中彼此分离。

技术领域

本发明涉及一种包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐以及维生素D或其衍生物的复合胶囊、具有改善的患者依从性和改善的活性成分稳定性的复合胶囊、以及该复合胶囊的制备方法。

背景技术

骨质疏松症是一种病理上以绝对降低的骨吸收为特征的骨骼疾病，已知由起因于骨质疏松不平衡的总体骨损失引起。作为骨质疏松症的主要判定因子的骨矿物质密度(BMD)在20岁的年龄达到最大水平，之后逐渐降低并在绝经后急剧下降。绝经后的急剧下降归因于：由绝经后雌激素缺乏、肠钙吸收降低、钙摄入不足等所增加的钙损失所引起的钙平衡损失。对于治疗这种骨质疏松症，已经对激素替代疗法(HRT)进行了研究。

对绝经妇女给药雌激素可预防骨质疏松症和心血管疾病，从而使得寿命延长。然而，事实上，许多妇女不接受HRT或大多在治疗不到一年后停止HRT。中断HRT的主要原因是关于乳腺癌和子宫出血发作的焦虑。因此，有必要开发有益于骨骼和心血管系统并且不影响乳房和子宫的理想雌激素制剂。

雷洛昔芬，一类选择性雌激素受体调节剂(SERM)药物，已知用于预防骨质疏松症和心血管疾病从而延长寿命，对子宫内膜组织和乳腺上皮组织的生长具有抑制作用并降低血脂水平(V.Craig Jordan,Nature Reviews Cancer 7,46-53,(2007))。

化学名称为6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的雷洛昔芬可以使用在专利US 4,133,814、US 4,418,068或US 4,380,635中公开任一方法制备。雷洛昔芬有效地用作绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗剂。包括雷洛昔芬盐酸盐作为活性成分的片剂(由Eli Lilly and Co.销售)作为骨质疏松症的预防和治疗剂目前在市场上可得到，并且在2007年它被美国食品和药物管理局(FDA)批准加入与侵入性乳腺癌相关的指示。

根据与Evista相关的FDA批准数据，Evista被认为有效用于改善骨矿物质密度(BMD)，特别地，用于改善骨矿物质密度的增加率以及脊柱、股骨颈、腰椎和坐骨关节的骨矿物质密度，但对于非椎骨骨折不是有效的(JAMA,282,637-645,3,(1999))。然而，Evista可不随餐服用，因此改善了患者依从性。此外，Evista可以降低绝经后乳腺癌高风险患者的患乳腺癌发作的风险，其销售呈大幅上升趋势。

在用SERM药物治疗骨质疏松症时，建议通常一天补充胆钙化醇约400IU至约1000IU。胆钙化醇由皮肤中的7-脱氢胆甾醇通过紫外线照射产生，并且在肝脏中通过代谢转化成钙化醇，然后在肾脏中转化成骨化三醇来呈现主要活性。胆钙化醇已知改善骨矿物质密度，并且不仅针对椎骨骨折而且针对非椎骨骨折。由于SERM药物与胆钙化醇的这种互补治疗效果，雷洛昔芬和胆钙化醇的共同处方当前是普遍的，这也在学术文献(G.Bovin等,The Journal of Clinical EndocrinologyMetabolism 88(9),4199-4205(2003))中进行了介绍。然而，对以一个单位剂型的包括两种药物(即雷洛昔芬和胆钙化醇)的复合制剂的研究尚未见报道。由于由两种活性成分之间的交互性造成的稳定性降低，尚难以开发雷洛昔芬和胆钙化醇的复合制剂。

由于被迫降解，雷洛昔芬当暴露于酸、碱或光时是不稳定的，并且可产生分解产物，特别是在氧化条件下。在这种不稳定条件下，N-氧化物、6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基-]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]甲酮作为雷洛昔芬的分解产物增加，并且当在室温下暴露于3％过氧化氢溶液约30分钟时，雷洛昔芬的量可被降低约2.5％(G.Sowjanya等,Journal of DeliveryTherapeutics 2(4),175-181(2012))。