[发明专利]制备不饱和酮化合物的方法

说明书

一种制备多不饱和硫醇的方法，包括：(1)在式R₂‑SO₂Hal化合物存在下使多不饱和醇反应，以形成多不饱和磺酰酯，其中R₂为C_1‑20烃基基团，如C_1‑10烷基基团；(2)通过将该多不饱和磺酰酯与式^‑SC(＝O)R₄的阴离子反应，将该多不饱和磺酰酯转化成多不饱和硫代酸酯，其中R₄是C_1‑20烃基基团；(3)任选地在抗氧化剂存在下，如采用金属碳酸盐，将该多不饱和硫代酸酯转化为多不饱和硫醇；(4)任选地在抗氧化剂的存在下，使所述多不饱和硫醇与化合物(LG)R³COX反应，形成多不饱和酮化合物，(LG)R³COX中X是吸电子基团，R³是携带离去基团(LG)的亚烷基基团，如LG‑CH₂‑，形成了(I)，在(I)中X是吸电子基团，LG是离去基团。

技术领域

本发明涉及制备多不饱和硫醇化合物并随后将该硫醇化合物转化为多不饱和酮的方法。特别地，本发明涉及将多不饱和醇转化为多不饱和硫醇化合物，使得将该多不饱和硫醇转化为多不饱和酮。本发明避免了不希望的氧化反应，并且在合成过程中显著降低或消除了顺/反异构化反应。我们还实现了非常高的整体产率。

背景技术

许多生物活性多不饱和脂肪酸在其顺式构型中具有一个以上碳-碳双键。据报道，自由基促进了这些键异构化为不期望的反式构型。顺/反异构化例如通过降低生物活性和/或使合成复杂化，会不利地影响药用多不饱和化合物。参见，例如，C.Ferreri等人(2007)Mol.Biotech.37:19；Chatgilialoglu.C等人(2002)Free Rrad.BiologyMedicine,33:1681；和WO 2002/100991。

据报道，一些但不是全部的自由基有利于特定多不饱和化合物的顺/反异构化。自由基介导的氧化动力学被认为取决于几个参数，包括待制备的不饱和化合物的化学性质、温度、pH、存在或不存在光、氧等。据报道，自由基是在环境中自然产生的或是由某些化学反应产生的不期望的副产物。参见例如Mengele,E.A等人(2010)Mos.Univ.Chemistry Bull65:210。

对于减少碳-碳双键的氧化和顺/反异构化已有一些尝试。在一种方法中，加入例如没食子酸辛酯、抗坏血酸、多酚、巯基乙醇、β-胡萝卜素或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)的抗氧化剂以减少不期望的氧化反应。参见Mengele,E.A，同上；Klein,E和N.Weber(2001)J.Agric.Food Chem.49:1224；和Hung,W-L等人(2011)J.Agric.Food Chem.1968。

有报道称，某些多不饱和三氟甲基酮化合物具有有用的生物活性。参见例如美国专利No.7,687,543；Huwiler,A等人(2012)Br.J.Pharm.167:1691。

制备特定多不饱和酮类的方法已被公开。在一种公开了特定多不饱和三氟甲基酮的合成的方法中，采用Mitsunobu型反应将醇转化成相应的硫代酸酯。据称，进一步的化学反应产生了71％产率的多不饱和三氟甲基酮(文中的化合物18)。参见Holmeide,A和L.SSkattebol(2000)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1:2271。然而，该方法可能会导致双键外消旋化和发生不期望的氧化反应。

普遍认为，应该以高产率制备药用的化合物，例如70％以上。低于理想的产率可能与不期望的副产物相关。从主产物(API)中移除副产物会是费钱或困难的，从而使得进一步的药物开发变得困难。此外，监管机构通常要求对拟药用的化合物中的副产物进行详细分析。这个要求可以会使成本过高。