[发明专利]用于治疗疾病和病症的降钙素类似物

说明书

本发明涉及降钙素的类似物或模拟物，及其在对象的肝中减少脂肪蓄积的用途.

已经提出将来自多种物种的天然存在的降钙素和天然降钙素的类似物作为药物以治疗多种疾病和病症(包括但不限于糖尿病(I型和II型)、体重过重、过度食物消耗和代谢综合征)、调节血糖水平、调节针对葡萄糖耐量测试的应答、调节摄食、治疗骨质疏松症和治疗骨关节炎.

现在我们已经发现天然降钙素的某些类似物对于在肝中减少甘油三酯(脂肪)蓄积具有意料不到的作用.

WO2013/067357公开了天然降钙素的合成变体，其具有旨在提供改善特性的经修饰的氨基酸序列.

GB1320112.4还公开了有利的降钙素类似物.

Kusakabe等(2011)检测了胰淀素(amylin)和瘦素(leptin)的组合(L/A)对组织甘油三酯含量的作用.发现L/A共同施用显著降低了组织甘油三酯含量.胰淀素剂量为100μg kg^-1.然而，当单独施用时，与生理盐水相比，L或A两者都不降低组织甘油三酯含量.

Nishizawa等(1988)公开了以单剂量1000mU/大鼠(1IU＝25μg)或经12周以剂量依赖性(0.5至50mU/大鼠)经皮下注射到大鼠中的合成鲑鱼降钙素降低了血清中的甘油三酯水平、脂蛋白水平和胆固醇水平.

他们还表明，降钙素在培养的大鼠肝细胞中减少了乙酸酯向胆固醇和甘油三酯中的并入.

开发更有效的治疗方法来降低组织甘油三酯(尤其是肝甘油三酯)的需要仍持续存在.

现在，本发明提供了作为用于在对象的肝中引起肝甘油三酯降低或脂肪蓄积减少之药物的降钙素类似物，其中所述降钙素类似物与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2一致，其中：

SEQ ID NO：1是C X¹S L S T C X²L G X³L X⁴Q X⁵L H X⁶L Q X⁷X⁸P X⁹T D V G X¹⁰N A X¹¹

其中，独立地，X¹为A或S；X²为V或M；X³为K或R；X⁴为S或T；X⁵为D或E；X⁶为K或R；X⁷为T或S；X⁸为F或Y；X⁹为K或R；X¹⁰为A或S；并且X¹¹为P或Y，P为优选的，以及

SEQ I D NO：2是C S N L S T C X²L G X³L S Q X⁵L H X⁶L Q X⁷X⁸P X⁹T D V G X¹⁰N X¹²X¹¹

其中，独立地，X²为V或M；X³为K或R；X⁵为D或E；X⁶为K或R；X⁷为T或S；X⁸为F或Y；X⁹为K或R；X¹⁰为A或S；X¹²为T或A；并且X¹¹为P或Y，P为优选的，并且其中所述肽序列各自可在其N-末端羧基化或者以其他方式修饰以降低第一氨基酸的正电荷，并且独立地可在其C-末端酰胺化，并且在每个所述肽序列中，1和7位的半胱氨酸残基可一起被α-氨基辛二酸(Asu)替换.

用于本发明的优选肽序列包括：

SEQ ID NO：3C A S L S T C X²L G X³L X⁴Q X⁵L H X⁶L Q X⁷X⁸P X⁹T D V G X¹⁰N A X¹¹