[发明专利]用于实体瘤治疗的可生物降解的药物洗脱微球

说明书

本发明提供用于栓塞血管并且任选地传递治疗剂的聚合物微球。这些微球包含PLGA 50:50和/或紫杉醇(Ptx)，并且通常是通过乳化方法而形成。

技术领域

依照美国法典第35章第119条，本申请要求由曾红霞(Hongxia Zeng等人)于2015年1月5日提交的美国临时专利申请第62/099,719的优先权。前述专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中并且用于所有目的。

本申请涉及医疗装置的领域。更具体地，本申请涉及用于血管的封堵和/或将药物输送给患者的装置和方法。

背景技术

栓塞术牵涉到血管的部分或完全封堵，从而限制经过血管的血液流动。血管的有意图封堵(“治疗性栓塞”)可用于治疗多种血管性和非血管性病况，包括脑动脉瘤和周围性动脉瘤、脑动静脉畸形、子宫肌瘤，并且可用于减小流动到实体瘤(包括肝肿瘤)的血流量。栓塞可通过任意数量的方式而实现，包括通过聚合物微球的使用。

在典型的栓塞术中，首先经过总动脉给予局部麻醉。然后，将该动脉穿刺，再将导管插入并利用荧光透视法引导入感兴趣的区域。通过经过导管注射造影剂而执行血管造影，由此使在导管远端的下游位置的动脉树部分可视化。一旦导管被定位在其中需要沉积栓塞组合物或栓塞剂的部位，则经过导管使该栓塞组合物或栓塞剂沉积。通常基于要被封堵血管的尺寸、封堵的期望持续时间、和/或被治疗疾病或病况的类型、及其它因素来选择栓塞剂。在将栓塞剂输送至在要被封堵的血管内部的部位之后，可以执行后继的血管造影，以判断封堵的特异性和完全性。

栓塞微球通常是由合成聚合物所构成，包括但不限于：聚乙烯醇(PVA)、缩醛化聚乙烯醇(例如，Contour SE^TM栓塞剂，Boston Scientific公司，美国麻萨诸塞州纳提克市)、和交联丙烯酸水凝胶(例如，Biosphere Medical公司，美国麻萨诸塞州罗克兰市)。在一些情况下，栓塞微球可包含治疗剂，例如小分子药剂(即，药物)，从而使得可以同时进行血管栓塞和药物输送至栓塞血管附近。在一个具体例子中，已将治疗剂(阿霉素)直接加入到聚乙烯醇水凝胶微球中，以便在输送(DC Bead^TM药物输送化学栓塞系统，Biocompatibles International plc公司，英国萨里郡法纳姆)之后可以局部地释放治疗剂。市售的微球的其它例子包括：具有被包埋的放射性同位素(例如⁹⁰Y的玻璃微球(TheraSpheres^TM，MDS Nordion公司，加拿大渥太华市)；和含有能够螯合放射性同位素(包括⁹⁰Y)的单体的聚合物微球(SIRTex Medical公司，澳大利亚新南威尔士)。

虽然载药微球具有若干有用的特性，但它们也具有若干限制因素。例如，市售的药物洗脱微球通常是生物稳定的，并且往往会停留在原地，甚至在它们已传输了大部分的其药物预加载之后。而且，它们相对较快地传输那些药物预载物：目前可获得的用化疗药物加载的药物洗脱微球的体外测试表明，这些微球在约5小时内在单次突释中释放全部或大部分的其药物预载物；在其中希望延长的局部给药的情况下，该快速药物释放可导致短暂但高度的全身给药。另外，目前销售的药物洗脱微球不必是存贮稳定的，并且必须在它们被使用前不久用药物进行加载。最后，目前批准的微球产品通常局限于输送阳离子药物，这意味着仅窄子集的化疗药物(阿霉素和依利替康)适合于目前使用的微球。

发明内容

本发明，在其各种方面，通过提供在约1个月至约1年范围内的时间区间中发生降解并且在2-4周至1或多个月范围内的时间区间中洗脱药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球，而克服了用于栓塞的现有药物洗脱微球的缺点。这些微球优选地是用亲脂性药物(例如紫杉醇(“Ptx”)进行加载，该亲脂性药物是在颗粒的制造期间被加入到PLGA聚合物相，并且在使用前为存贮稳定达数月的时间段。