[发明专利]芒果苷-6-O-小檗碱盐及其制备方法与用途

说明书

本发明提供了一种芒果苷‑6‑O‑小檗碱盐及其制备方法。另外亦提供该芒果苷‑6‑O‑小檗碱盐用作AMPK激活剂治疗糖尿病等的用途。

技术领域

本发明涉及芒果苷-6-O-小檗碱盐及其制备方法及作为AMPK激活剂等的用途。

背景技术

芒果苷(mangiferin)是天然多酚类化合物，分子式：C₁₉H₁₈O₁₁，分子量：422。其化学结构如下：

小檗碱(berberine)为异喹啉类生物碱。分子式：[C₂₀H₁₈NO₄]⁺，分子量：336.37。其化学结构如下：

我们已公开一种将芒果苷与小檗碱以离子键结合的芒果苷小檗碱盐【国际公布号：WO2010/145192A1；发明名称：一种芒果苷小檗碱盐及其制备方法及用途】。

首先，该专利说明书第5页-第7页第2段对所述芒果苷小檗碱盐的碳核磁数据、氢核磁数据与芒果苷、小檗碱原型化合物的相应数据进行了比较，从而得出结论：芒果苷基团与小檗碱基团中各原子的化学环境发生了变化，说明小檗碱基团与芒果苷基团结合形成了芒果苷小檗碱盐。

分析芒果苷的结构可知，芒果苷分子结构中有4个酚羟基，所以芒果苷成盐位点存在着多种可能性，这使得获得单一成盐位点的芒果苷盐的技术难度大大增加。

根据WO2010/145192A1所披露的芒果苷小檗碱盐的核磁数据分析可知，其所述芒果苷小檗碱盐应为芒果苷-3-O-小檗碱盐与芒果苷-7-O-小檗碱盐的组合物。但关于芒果苷-3-O-小檗碱盐与芒果苷-7-O-小檗碱盐的具体情况，如二者比例如何，WO2010/145192A1并未予以阐述。

磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种在细胞内行使能量代谢调节的蛋白激酶。随着对AMPK研究的日益深入，AMPK在代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症性疾病、肿瘤、肌肉系统疾病的发病中发挥至关重要的作用，AMPK正成为疾病治疗新靶点，但目前尚未有上市的AMPK激活剂，故研究开发AMPK激活剂具有重要的临床意义【李忌.AMPK：糖尿病与心血管疾病治疗新靶点.中国医学论坛报,2009,(1149)；任俊芳.AMPK与心血管重构.国际病理科学与临床杂志,2008,28(1):33-36；Ricardo Lage,Carlos Dieguez,Antonio Vidal-Puig.et al.AMPK:a metabolic gaugeregulating whole-body energy homeostasis.Trends Mol Med,2008,14(12):539-49；符庆瑛,高钰琪.蛋白激酶AMPK的研究进展.生命科学,17(2):147-152；陈奇,梁后杰,邹岚,等.一磷酸腺苷活化蛋白激酶对环氧合酶-2表达与5-氟尿嘧啶治疗结肠癌敏感性的关系.实用医院临床杂志,2008,5(3):56-58等】。

技术问题

按照药物注册的要求，上市药物所提供的原料药结构必须是明确的，如果原料药是组合物，其比例也必须是确定的，才能符合药物质量可控的要求。因此获得单一成盐位点的芒果苷小檗碱盐对于该化合物做为原料药而言，是必须解决的技术问题。

其次，WO2010/145192A1专利说明书第4页第3段至倒数第3段及实施例1-6对所述芒果苷小檗碱盐的制备方法给予详细论述，如下：

①在反应器中加入反应溶媒和芒果苷混悬得混悬液，将碱性钠(钾)盐水溶液加入混悬液中，反应至澄清，滤过，得溶液A。

②将小檗碱加入水中溶解，滤过，得溶液B。