[发明专利]取代的吲哚化合物及其使用方法和用途有效

专利信息
申请号: 201680002302.X 申请日: 2016-08-12
公开(公告)号: CN106795143B 公开(公告)日: 2019-05-24
发明(设计)人: 金传飞;张英俊;张霁 申请(专利权)人: 广东东阳光药业有限公司
主分类号: C07D403/12 分类号: C07D403/12;A61K31/506;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/30
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 523808 广东省*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 取代 吲哚 化合物 及其 使用方法 用途
【说明书】:

提供取代的吲哚化合物及其使用方法和用途,具体公开了一类用于抑制5‑羟色胺再摄取和/或激动5‑HT1A受体的吲哚化合物及其药物组合物。还提供制备这类化合物和药物组合物的方法,以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍中的用途。

技术领域

发明属于药物技术领域,具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地,本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的取代的吲哚化合物。

背景技术

5-羟色胺,一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质,在中枢神经系统(CNS)功能障碍中,尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中,扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止,至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族,分别记作5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7,而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。

在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中,抑郁症是最重要的,因为据世界卫生组织报道,抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年,抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-nationalepidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。

历史上,情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代,包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而,对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的出现,改变了这种情状。与TCAs相比,这类药物疗效相当,但副作用小,即使过量服用,产生的毒性也较小(SarkoJ.Andidepressant,old and new.A review of their adverse effects and toxicityin overdose.Emerg Med Clin North Am,2000;18(4):637-54)。

传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量。但使用SSRIs后,同样会激活突触前膜的5-HT1A自身受体,导致5-羟色胺的释放量减少,使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过,随着服药时间的延长,SSRIs会导致5-HT1A自身受体脱敏,激活效应得到克制,从而发挥正常的调节作用。由此推断,对5-HT1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(Celada P,Puig M,Amargos-Bosch M,et al.,Thetherapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression.J PsychiatryNeurosci,2004,29(4):252-65)。因此,克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。

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