[发明专利]取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

说明书

提供取代的吲哚化合物及其使用方法和用途，具体公开了一类用于抑制5‑羟色胺再摄取和/或激动5‑HT_1A受体的吲哚化合物及其药物组合物。还提供制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HT_1A受体激动剂的取代的吲哚化合物。

背景技术

5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆和5-HT₇，而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。

在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-nationalepidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。

历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(SarkoJ.Andidepressant,old and new.A review of their adverse effects and toxicityin overdose.Emerg Med Clin North Am,2000；18(4):637-54)。

传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT_1A自身受体，导致5-羟色胺的释放量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT_1A自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT_1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(Celada P,Puig M,Amargos-Bosch M,et al.,Thetherapeutic role of 5-HT_1A and 5-HT_2A receptors in depression.J PsychiatryNeurosci,2004,29(4):252-65)。因此，克服5-HT_1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。