[发明专利]一种羟苯磺酸钙胶囊及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种羟苯磺酸钙胶囊及制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术：

糖尿病是一种血液中葡萄糖容易堆积过多的疾病。随着人们生活水平的提高，人口老龄化和肥胖率的增高，我国糖尿病的发病率有上升的趋势。糖尿病发病缓慢，症状隐匿，病情复杂，常合并各种并发症。视网膜症、肾病和神经障碍被称为糖尿病的三大并发症。在治疗糖尿病的时候，必然需要针对这些并发症进行治疗。羟苯磺酸钙在治疗糖尿病性视网膜症有其独特的疗效。

羟苯磺酸钙胶囊于上世纪70年代在欧洲投入市场，临床上主要用于糖尿病性微血管病变(视网膜病及肾小球硬化症)和微血管损伤(毛细血管脆性和通透性增加，毛细血管病，手足发绀)。羟苯磺酸钙通过抑制血管活性物质(组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)引起的高通透作用，从而改善基底膜胶原的生物合成。它可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等。同时羟苯磺酸钙通过降低毛细血管的通透性，稳定血-视网膜屏障，可以降低视网膜血液外渗，保持血液的正常稀释度。通过降低大分子血浆蛋白和降低红细胞刚性和凝聚性，可改善血液循环，通过降低血小板的高凝聚性，可防止缺血发生。

国内于2001年6月将该药推向市场。目前国内市场上有羟苯磺酸钙颗粒剂、胶囊剂、普通片剂和分散片。国内市场销售的胶囊制剂中，进口药品上市较早，释放行为较为缓慢，但由于羟苯磺酸钙极易溶于水，进行体外溶出曲线考察时取多粒市售胶囊进行平行试验，发现同一批次样品之间变异性较大；国内厂家上市的制剂，释放行为均较快，与进口制剂差别明显。这些都造成临床效果存在差异，给疾病治疗带来隐患。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种质量优异、释放稳定的羟苯磺酸钙胶囊及其制备方法。

羟苯磺酸钙因为易溶于水，进口上市制剂溶出为缓慢释放特征，体外溶出试验中发现需要2～3小时才可达到完全溶出。同时发现进行体外溶出检测时，进口上市制剂在溶出前期各样品溶出量差异较大。为了达到减慢释放的目的，本专利发明人对处方和工艺进行研究，研究中意外发现如果对样品进行湿法制粒后，再进行干法制粒，将制得的颗粒进行灌装胶囊。制得的样品进行体外溶出检测后，发现体外溶出特征与进口上市制剂一致的同时，溶出前期同一批次样品间差异明显减少，样品质量优于进口上市制剂。

湿法制粒和干法制粒是制剂工艺中常用的两种制粒方式，通常情况选取其中一种作为片剂工艺压片过程中改善粉末流动性或成型性的手段。湿法制粒是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘合作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。湿法制粒包括挤压制粒、转动制粒、流化制粒和搅拌制粒等。湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好，外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好的优点，在医药工业中应用最为广泛。干法制粒技术是通过干压制粒机压成薄片，再粉碎成颗粒的制粒方式。粉末是在限定的空间中通过施加外力而压紧为密实状态的。产生稳定团聚的力有絮团的桥连力、低粘度液体粘结力、表面力和互聚力。干压制粒制得的颗粒有利于提高颗粒的稳定性、崩解性和溶散性。

本专利发明人根据羟苯磺酸钙易溶于水的性质，在辅料中运用预胶化淀粉，利用预胶化淀粉遇水形成凝胶的特性，延缓羟苯磺酸钙的溶出；同时干压制粒制得的颗粒硬度较高，在水中崩散减慢，也有利于延缓羟苯磺酸钙的溶出。在两个因素的共同作用下，所制得胶囊的体外溶出特征与市售进口制剂一致，但同时发现溶出前期自制样品同样各样品间溶出量变异性大。发明人创造性的将湿法制粒工艺结合，干法制粒前对物料进行湿法制粒，即羟苯磺酸钙与其他辅料混匀，加入少量水作为润湿剂，进行制粒。利用加入的水，使得羟苯磺酸钙周围包裹的预交化淀粉部分水化，将羟苯磺酸钙包裹在其中，在溶出试验时避免了前期大量羟苯磺酸钙直接接触水分，导致各样品溶出量变异性太大。

本发明的技术方案是：一种羟苯磺酸钙胶囊，由治疗有效剂量的羟苯磺酸钙、填充剂和润滑剂组成，其特征在于，采用湿法制粒和干法制粒结合的工艺进行生产。

本发明优选的技术方案是，一种羟苯磺酸钙胶囊，其特征在于，填充剂在处方中的用量为5mg-100mg，优选10mg-50mg；润滑剂在处方中的用量为1mg-20mg，优选5mg-10mg。

本发明所述填充剂，选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或几种。

本发明所述润滑剂，选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。

本发明羟苯磺酸钙胶囊的制备方法，其特征在于，